Влияние азитромицина на миграцию NK-клеток крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

До настоящего времени не выявлены лекарственные средства, которые могли бы замедлить неуклонное прогрессирование хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или оказали существенное влияние на смертность пациентов. Поэтому продолжаются исследования, направленные на изучение механизмов развития ХОБЛ и поиск препаратов, влияющих на молекулярные звенья его патогенеза. Целью данной работы явилось определить способность комбинации азитромицина и кортикостероидов влиять на миграцию NK-клеток крови пациентов с ХОБЛ. В настоящем исследовании с помощью метода проточной цитометрии определена экспрессия хемокиновых рецепторов CCR5, CCR6, CCR7, CXCR3, CXCR4, CXCR6 на поверхности NK-клеток периферической крови (с фенотипом CD3- CD56+) у 54 курящих пациентов с ХОБЛ, 21 курящего здорового человека и 20 здоровых некурящих лиц. Кроме того, изучено влияние азитромицина (10 мкг/мл) и будесонида (10 нМ) на миграцию NK-клеток пациентов с ХОБЛ (n = 8) к хемокинам CCL5 (10 нМ) и CXCL10 (10 нМ). Установлено, что у курящих пациентов с ХОБЛ по сравнению с курящими здоровыми и некурящими здоровыми людьми в крови повышено процентное содержание NK-клеток, экспрессирующих на своей поверхности хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5. При этом отсутствуют различия относительного количества этих субпопуляций NK-клеток между здоровыми курильщиками и здоровыми некурящими людьми. Процентное содержание NK-клеток, обладающих хемокиновыми рецепторами CXCR4, CXCR6, CCR6, CCR7, не различается между тремя группами обследованных лиц. Добавление к клеточной суспензии будесонида приводило к снижению миграции NK-клеток крови к хемокинам CCL5 и CXCL10. Азитромицин также подавлял перемещение NK-клеток крови к этим хемокинам. Сочетанное использование азитромицина и будесонида оказывало более выраженное ингибирующее воздействие на хемотаксис NK-клеток к хемокинам CCL5 и CXCL10, чем любой из этих препаратов по отдельности. Полученные результаты свидетельствуют об изменении профиля хемокиновых рецепторов NK-клеток при ХОБЛ и демонстрируют преимущества комбинированного использования глюкокортикоидов и азитромицина для лечения этого заболевания.

1. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Мовчан Л.В., Зафранская М.М., Дядичкина О.В., Шман Т.В. Субпопуляционный состав B-лимфоцитов крови, коэкспрессирующих CD5 и хемокиновые рецепторы, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Иммунология, 2022. Т. 43, № 2. С. 197-207.

2. Abel A.M., Yang C., Thakar M.S., Malarkannan S. Natural killer cells: development, maturation, and clinical utilization. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869.

3. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, Vol. 131, no. 3, pp. 636-645.

4. Barnes P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 1, pp. 16-27.

5. Barnes P.J. Oxidative stress-based therapeutics in COPD. Redox Biol., 2020, Vol. 33, 101544. doi: 10.1016/j. redox.2020.101544.

6. Costa C., Rufino R., Traves S.L., Lapa E Silva J.R., Barnes P.J., Donnelly L.E. CXCR3 and CCR5 chemokines in induced sputum from patients with COPD. Chest, 2008, Vol. 133, no. 1, pp. 26-33.

7. Costa C., Traves S.L., Tudhope S.J., Fenwick P.S., Belchamber K.B., Russell R.E., Barnes P.J., Donnelly L.E. Enhanced monocyte migration to CXCR3 and CCR5 chemokines in COPD. Eur. Respir. J., 2016, Vol. 47, no. 4, pp. 1093-1102.

8. Freeman C.M., Stolberg V.R., Crudgington S., Martinez F.J., Han M.K., Chensue S.W., Arenberg D.A., Meldrum C.A., McCloskey L., Curtis J.L. Human CD56+ cytotoxic lung lymphocytes kill autologous lung cells in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 7, e103840. doi: 10.1371/journal.pone.0103840

9. Hodge G., Hodge S. Therapeutic targeting steroid resistant pro-inflammatory NK and NKT-Like cells in chronic inflammatory lung disease. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 6, 1511.

10. Henderson I., Caiazzo E., McSharry C., Guzik T.J., Maffia P. Why do some asthma patients respond poorly to glucocorticoid therapy? Pharmacol. Res., 2020, Vol. 160, 105189. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105189.

11. Henrot P., Prevel R., Berger P., Dupin I. Chemokines in COPD: From Implication to Therapeutic Use. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 11, 2785. doi: 10.3390/ijms20112785.

12. Hewitt R., Farne H., Ritchie A., Luke E., Johnston S.L., Mallia P. The role of viral infections in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Ther. Adv. Respir. Dis., 2016, Vol. 10, no. 2, pp. 158-174.

13. Jiang Z., Zhu L. Update on molecular mechanisms of corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm. Pharmacol. Ther., 2016, Vol. 37, pp. 1-8.

14. Kadushkin A.G., Tahanovich A.D., Movchan L.V., Kolesnikova T.S., Khadasouskaya A.V, Shman T.V. The effect of glucocorticoids in combination with azithromycin or theophylline on cytokine production by NK and NKT-Like blood cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Biochem. Moscow Suppl. Ser. B., 2021, Vol. 15, no. 4, pp. 337-344.

15. Kadushkin A., Tahanovich A., Movchan L., Talabayeva E., Plastinina A., Shman T. Azithromycin modulates release of steroid-insensitive cytokines from peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Adv. Respir. Med., 2022, Vol. 90, no. 1, pp. 17-27.

16. Kadushkin A.G., Tahanovich A.D., Movchan L.V., Zafranskaya M.M., Dziadzichkina V.V., Shman T.V. Population rearrangement of B lymphocytes expressing chemokine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Biochem. Moscow Suppl. Ser. B., 2022, Vol. 16, no 3, pp. 216-224.

17. Mei D., Tan W.S.D., Wong W.S.F. Pharmacological strategies to regain steroid sensitivity in severe asthma and COPD. Curr. Opin. Pharmacol., 2019, Vol. 46, pp. 73-81.

18. Pascual-Guardia S., Ataya M., Ramírez-Martínez I., Yélamos J., Chalela R., Bellido S., López-Botet M., Gea J. Adaptive NKG2C+ natural killer cells are related to exacerbations and nutritional abnormalities in COPD patients. Respir. Res., 2020, Vol. 21, no. 1, 63. doi: 10.1186/s12931-020-1323-4.

19. Rao Y., Le Y., Xiong J., Pei Y., Sun Y. NK cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 666045. doi: 10.3389/fimmu.2021.666045.

20. Reijnders T.D.Y., Saris A., Schultz M.J., van der Poll T. Immunomodulation by macrolides: therapeutic potential for critical care. Lancet Respir. Med., 2020, Vol. 8, no. 6, pp. 619-630.

21. Sun X.J., Li Z.H., Zhang Y., Zhou G., Zhang J.Q., Deng J.M., Bai J., Liu G.N., Li M.H., MacNee W., Zhong X.N., He Z.Y. Combination of erythromycin and dexamethasone improves corticosteroid sensitivity induced by CSE through inhibiting PI3K-δ/Akt pathway and increasing GR expression. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2015, Vol. 309, no. 2, pp. L139-L146.

22. Tomankova T., Kriegova E., Liu M. Chemokine receptors and their therapeutic opportunities in diseased lung: far beyond leukocyte trafficking. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2015, Vol. 308, no. 7, pp. L603-L618.

23. Urbanowicz R.A., Lamb J.R., Todd I., Corne J.M., Fairclough L.C. Enhanced effector function of cytotoxic cells in the induced sputum of COPD patients. Respir. Res., 2010, Vol. 11, no. 1, 76. doi: 10.1186/1465-9921-11-76.

24. Vos T., Lim S.S., Abbafati C., Abbas K.M., Abbasi M., Abbasifard M., GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet, 2020, Vol. 396, no. 10258, pp. 1204-1222.

25. Wu B., Tong J., Ran Z. Tacrolimus Therapy in Steroid-Refractory Ulcerative Colitis: A Review. Inflamm. Bowel Dis., 2020, Vol. 26, no. 1, pp. 24-32. 26. Yang J. Mechanism of azithromycin in airway diseases. J. Int. Med. Res., 2020, Vol. 48, no. 6, 300060520932104. doi: 10.1177/0300060520932104.