Комплексный анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ MMP2, MMP3, MMP9 и тканевых ингибиторов металлопротеиназ TIMP1, TIMP2 у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой

Аномальная экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР) в водянистой влаге у пациентов с глаукомой может влиять на регуляцию внутриглазного давления (ВГД). Активность MMP регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). Нарушение баланса между тканевыми ингибиторами металлопротеиназ и матриксными металлопротеиназы могут способствовать развитию глаукомы. Генетические факторы, включая полиморфизм генов матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, могут регулировать уровень их экспрессии, тем самым влияя на восприимчивость к заболеванию.

Цель исследования – комплексный анализ полиморфизма генов ММР2 (rs243865), ММР3 (rs3025058), ММР9 (rs3918242) и генов ингибиторов TIMP1 (rs4898), TIMP2 (rs8179090) у пациентов с диагнозом II (развитой) стадии первичной открытоугольной глаукомы.

Обследованы 99 пациентов (52 мужчины и 47 женщин) с верифицированным диагнозом II стадии первичной открытоугольной глаукомы. Группу сравнения составили 100 человек (81 женщина и 19 мужчин) без офтальмопатологий соответствующего группе пациентов возраста. Однонуклеотидный полиморфизм промоторного региона генов ММР2, TIMP1, TIMP2 анализировали методом TaqMan зондов, генов ММР3, ММР9 – методом рестриктазного анализа продуктов амплификации. Статистическая обработка проводилась с помощью специализированного пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 23. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Выявлены различия в распределении ММР2 rs243865 со снижением частоты TT генотипа у пациентов и, напротив, увеличение в этой группе гетерозиготности. Кроме того, частота TIMP1 rs4898 гетерозиготного генотипа снижалась в данной группе относительно контроля. Четыре комплекса MMP/TIMP позитивно ассоциированы с развитием патологии. Из них два двухлокусные: MMP2- 1306TC:TIMP2-418GG и MMP3-11715А6А:TIMP1 372CC и два трехлокусных: MMP2-1306TC:MMP9- 1562CC:TIMP2-418GG и MMP3-11715A6A:MMP9-1562CC:TIMP1 372CC. Выявлено девять комплексов MMP/TIMP, частота которых у пациентов с глаукомой достоверно снижена относительно контрольной группы.

Полиморфизм регуляторных регионов генов MMP2, ММР3, ММР9 генов их ингибиторов TIMP1, TIMP2 можно рассматривать как потенциальные факторы риска развития ПОУГ, связанные с дисбалансом ММP/TIMP активности.

1. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Классификация глаукомы // РМЖ Клиническая офтальмология, 2001. № 2. С. 35-38.

2. Bailey J.N.C. Progress, not perfection: intraocular pressure genetic risk score stratifies clinically relevant primary open-angle glaucoma outcomes. Ophthalmology, 2020, Vol.127, no. 7, pp. 908-909.

3. Boguszewska-Czubara A., Budzynska B., Skalicka-Wozniak K., Kurzepa J. Perspectives and new aspects of metalloproteinases’ inhibitors in therapy of CNS disorders: from chemistry to medicine. Curr. Med. Chem., 2019, Vol. 26, no. 18, pp. 3208-3224.

4. Colijn J.M., Buitendijk G.H., Prokofyeva E., Alves D., Cachulo M.L., Khawaja A.P., Cougnard-Gregoire A., Merle B.M.J., Korb C., Erke M.G., Bron A., Anastasopoulos E., Meester-Smoor M.A., Segato T., Piermarocchi S., de Jong P.T.V.M., Vingerling J.R., Topouzis F., Creuzot-Garcher C., Bertelsen G., Pfeiffer N., Fletcher A.E., Foster P.J., Silva R., Korobelnik J.F., Delcourt C., Klaver C.C.W. Prevalence of age-related macular degeneration in europe: the past and the future. Ophthalmology, 2017, Vol.124, no. 12, pp. 1753-1763.

5. Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 2017, Vol. 147, pp. 1-73.

6. Glaucoma: Epidemiology Forecast to 2030. Available at: https://www.globaldata.com/store/report/glaucoma-epidemiology-analysis/?utm_source=email&utm_medium=pr&utm_campaign=231221a_gd_pr_ph_glaucoma_epidemiology_analysis&utm_nooveride=1.

7. Grossman M., Tworowski D., Dym O., Lee M., Levy Y., Murphy G., Sagi I. The intrinsic protein flexibility of endogenous protease inhibitor TIMP-1 controls its binding interface and affects its function. Biochemistry, 2010, Vol. 49, no. 29, pp. 6184-6192.

8. Igo R.P., Cooke Bailey J.N. Genetic risk scores in complex eye disorders. In Genetics and Genomics of Eye Disease: Advancing to Precision Medicine; Gao, X.R., Ed.; Elsevier: New York, NY, USA, 2020, pp. 259-275.

9. Ji M.-L., Jia J. Correlations of TIMP2 and TIMP3 gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2019, Vol. 23, no. 13, pp. 5542-5547.

10. Markiewicz L., Majsterek I., Przybylowska K., Dziki L., Waszczyk M., Gacek M., Kaminska A., Szaflik J., Szaflik J.P. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1β and TIMP1 and the risk of primary openangle glaucoma. Acta Ophthalmol., 2013, Vol. 91, no.7, pp. 516-523.

11. Markiewicz L., Pytel D., Mucha B., Szymanek K., Szaflik J., Szaflik J.P., Majsterek I. Altered expression levels of MMP1, MMP9, MMP12, TIMP1, and IL-1β as a risk factor for the elevated IOP and optic nerve head damage in the primary open-angle glaucoma patients. Biomed Res. Int., 2015, Vol. 2015, 812503. doi: 10.1155/2015/812503.

12. Mohan V., Talmi-Frank D., Arkadash V., Papo N., Sagi I. Matrix metalloproteinase protein inhibitors: highlighting a new beginning for metalloproteinases in medicine. Metalloproteinases Med., 2016, Vol. 3, pp. 31-47.

13. O’Brien J.M., Salowe R.J., Fertig R., Salinas J., Pistilli M., Sankar P.S., Miller-Ellis E., Lehman A., Murphy W., Homsher M., Gordon K., Ying G.S. Family history in the primary open-angle African American glaucoma genetics study cohort. Am. J. Ophthalmol., 2018, Vol. 192, pp. 239-247.

14. Okamoto K., Mimura K., Murawak Y., Yuasa I. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase MMP-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease. J. Gastr. Hepatol., 2005, Vol. 20, no. 7, pp.1102-1108.

15. Travascio F. The role of matrix metalloproteinase in human body pathologies [Internet]. London: IntechOpen, 2022. Available at: https://www.intechopen.com/books/5986.

16. Valimaki J., Uusitalo H. Matrix metalloproteinases (MMP-1, MMP-2, MMP-3 and MMP-9, and TIMP 1, TIMP-2 and TIMP-3) and markers for vascularization in functioning and non-functioning bleb capsules of glaucoma drainage implants. Acta Ophthalmol., 2015, Vol. 93, no. 5, pp. 450-456.

17. Weinreb R.N., Robinson M.R., Dibas M., Stamer W.D. Matrix metalloproteinases and glaucoma treatment. J. Ocul. Pharmacol. Ther,. 2020, Vol. 36, no. 4, pp. 208-228.

18. Wiggs J.L., Pasquale L.R. Genetics of glaucoma. Hum. Mol. Genet., 2017, Vol. 1., no. 26 (R1), pp. R21-R27.

19. Wu M.Y., Wu Y., Zhang Y., Liu C.Y., Deng C.Y., Peng L., Zhou L. Associations between matrix metalloproteinase gene polymorphisms and glaucoma susceptibility: a meta-analysis. BMC Ophthalmol., 2017, Vol. 17, no. 1, 48. doi: 10.1186/s12886-017-0442-2.

20. Zukerman R., Harris A., Vercellin A.V., Siesky B., Pasquale L.R., Ciulla T.A. Molecular genetics of glaucoma: subtype and ethnicity considerations. Genes (Basel), 2020, Vol. 12, no. 1, pp. 55-89.