CD3⁺CD294⁺Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа и их роль в развитии аллергического воспаления

Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа осуществляют защиту от гельминтов и токсинов, а также способствуют развитию аллергического воспаления. Один из наиболее специфичных поверхностных маркеров Т-клеток 2 – молекула CRTH2 (CD294), являющаяся активирующим рецептором для простагландина D2. Популяция CD3+ CD294 + незначительна в периферической крови здоровых лиц, повышение встречается у пациентов с аллергическими заболеваниями и аутоиммунным характером реагирования. Целью исследования стало изучить количественные и функциональные особенности лимфоцитов 2-го типа иммунного ответа CD3⁺CD294⁺ у пациентов с риноконъюнктивальными симптомами (n = 248) и лекарственной гиперчувствительностью (n = 184). У 68 пациентов с повышенным и крайне высоким количеством CD3⁺CD294⁺ клеток охарактеризован подробный фенотип этой популяции методом проточной цитометрии и исследована функциональная активность изучаемой популяции клеток в отношении продукции интерлейкина-4 и интерферона γ с помощью иммуноферментного анализа. Группу сравнения составили 34 волонтера. Относительное количество CD3⁺CD294⁺ клеток было значимо выше в группе пациентов с лекарственной гиперчувствительностью – 1,6% и риноконъюнктивальными симптомами – 1,2% по отношению к группе сравнения – 1,0%. Повышенное (1,63,6%) и крайне высокое (>3,6%) количество CD3⁺CD294⁺ клеток достоверно чаще выявляли у пациентов с лекарственной гиперчувствительностью. В обеих группах повышение количества CD3⁺CD294⁺ клеток наблюдалось при выраженном повреждении кожного покрова. Определен фенотип популяции Т-лимфоцитов 2-го типа CD45RA-CD3⁺CD294⁺CD2⁺CD5⁺CD7⁺CD27⁺CD28⁺CD57^-CCR7^-, который соответствует Т-лимфоцитам эффекторной памяти. При умеренно повышенном относительном количестве этой популяции Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа были представлены, как правило, Т-хелперами 2. Выраженное увеличение популяции наблюдалось за счет Т-цитотоксических лимфоцитов 2. Независимо от преобладания хелперной или цитотоксической популяции 2-го типа иммунного ответа у пациентов выявлено увеличение спонтанной продукции интерлейкина-4 при нормальном уровне интерферона γ. Повышение в периферической крови Т-лимфоцитов 2-го типа с экспрессией CD294 способствует развитию, поддержанию и обострению аллергического воспаления при участии IgE-зависимых и IgE-независимых механизмов. Популяцию CD3⁺CD294⁺ клеток следует определять в качестве дополнительного параметра при оценке наличия сенсибилизации в тесте активации базофилов у пациентов с реакциями гиперчувствительности. Использование этого лабораторного биомаркера для оценки доминирующего типа иммунного воспаления позволит персонифицировать терапию обследованных пациентов. Выявление выраженных отклонений показателей от средних значений популяции будет влиять на тактику ведения пациента.

1. Бычкова Н.В., Селиванов П.А., Калинина Н.М. Клиническая значимость выявления сенсибилизации к йодсодержащим рентгеноконтрастным веществам в тесте активации базофилов методом проточной цитометрии // Клиническая лабораторная диагностика, 2021. Т. 66, № 12. С. 747-754.

2. Бычкова Н.В., Чиненова Л.В., Калинина Н.М. Увеличение Т-цитотоксических 2 лимфоцитов с фенотипом CD3+ CD8+ CD294 + у пациентов с тяжелыми кожными проявлениями лекарственной аллергии // Российский иммунологический журнал, 2017. Т. 11 (20), № 4. С. 687-689.

3. Калинина Н.М., Синельникова Н.А., Бычкова Н.В. Клинические и лабораторные показатели при хронической крапивнице у детей и взрослых // Российский иммунологический журнал, 2016. Т. 10 (19), № 2 (1). С. 321-323.

4. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Васильева Е.В., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян Арег А. Фенотипическая характеристика цитотоксических Т-лимфоцитов: регуляторные и эффекторные молекулы // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 2. С. 227-240. doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-227-240.

5. Лабис В.В., Базикян Э.А., Сизова С.В., Железный В.В., Бычкова Н.В., Козлов И.Г. Базофильный тест в практической медицине // Практическая медицина, 2019. № 1. С. 76-79.

6. Синельникова Н.А., Бычкова Н.В., Калинина Н.М. Особенности иммунного ответа и активации базофилов у детей с хронической крапивницей // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 39-46. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-39-46.

7. Beyersdorf N., Kerkau T. CD28-Kostimulation und Checkpointblockade in T-Zellen [CD28 costimulation and checkpoint inhibition in T cells]. Internist (Berl.), 2020, Vol. 61, no. 7, pp. 652-659.

8. Boin F., De Fanis U., Bartlett S.J., Wigley F.M., Rosen A., Casolaro V. T cell polarization identifies distinct clinical phenotypes in scleroderma lung disease. Arthritis Rheum., 2008, Vol. 58, no. 4, pp. 1165-1174.

9. Cascio S., Medsger T.A. Jr, Hawse W.F., Watkins S.C., Milcarek C., Moreland L.W., Lafyatis R.A., Fuschiotti P. 14-3-3z sequesters cytosolic T-bet, upregulating IL-13 levels in Tс2 and CD8 + lymphocytes from patients with scleroderma. J. Allergy Clin. Immunol., 2018, Vol. 142, no. 1, pp. 109-119.e6.

10. Chu M.T., Wang C.W., Chang W.C., Chen C.B., Chung W.H., Hung S.I. Granulysin-based lymphocyte activation test for evaluating drug causality in antiepileptics-induced severe cutaneous adverse reactions. J. Invest. Dermatol., 2021, Vol. 141, no. 6, pp. 1461-1472.e10.

11. de Biasi S., Meschiari M., Gibellini L., Bellinazzi C., Borella R., Fidanza L., Gozzi L., Iannone A., Lo Tartaro D., Mattioli M., Paolini A., Menozzi M., Milić J., Franceschi G., Fantini R., Tonelli R., Sita M., Sarti M., Trenti T., Brugioni L., Cicchetti L., Facchinetti F., Pietrangelo A., Clini E., Girardis M., Guaraldi G., Mussini C., Cossarizza A. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumonia. Nat. Commun., 2020. Vol. 11, no. 1, 3434. doi: 10.1038/s41467-020-17292-4.

12. Emmanuel T., Mistegård J., Bregnhøj A., Johansen C., Iversen L. Tissue-resident memory T cells in skin diseases: a systematic review. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 16, 9004. doi: 10.3390/ijms22169004.

13. Gause W.C., Rothlin C., Loke P. Heterogeneity in the initiation, development and function of type 2 immunity. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 10, pp. 603-614.

14. Gehad A., Teague J.E., Matos T.R., Huang V., Yang C., Watanabe R., O’Malley J.T., Trimble C.L, Kupper T.S., Clark R.A. A primary role for human central memory cells in tissue immunosurveillance. Blood Adv., 2018, Vol. 2, no. 3, pp. 292-298.

15. Haase P., Voehringer D. Regulation of the humoral type 2 immune response against allergens and helminths. Eur. J. Immunol., 2021, Vol. 51, no. 2, pp. 273-279.

16. He R., Oyoshi M.K., Wang J.Y., Hodge M.R., Jin H., Geha R.S. The prostaglandin D-receptor CRTH2 is important for allergic skin inflammation after epicutaneous antigen challenge. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 126, no. 4, pp. 784-790.

17. Hilvering B., Hinks T.S.C., Stöger L., Marchi E., Salimi M., Shrimanker R., Liu W., Chen W., Luo J., Go S., Powell T., Cane J., Thulborn S., Kurioka A., Leng T., Matthews J., Connolly C., Borg C., Bafadhel M., Willberg C.B., Ramasamy A., Djukanović R., Ogg G., Pavord I.D., Klenerman P., Xue L. Synergistic activation of pro-inflammatory type-2 CD8 + T lymphocytes by lipid mediators in severe eosinophilic asthma. Mucosal Immunol., 2018, Vol. 11, no. 5, pp. 1408-1419.

18. Hinks T.S.C., Hoyle R.D., Gelfand E.W. CD8 + Tc2 cells: underappreciated contributors to severe asthma. Eur. Respir. Rev., 2019, Vol, 28, no. 154, 190092. doi: 10.1183/16000617.0092-2019.

19. Iriki H., Adachi T., Mori M., Tanese K., Funakoshi T., Karigane D., Shimizu T., Okamoto S., Nagao K. Toxic epidermal necrolysis in the absence of circulating T cells: a possible role for resident memory T cells. J. Am. Acad. Dermatol., 2014, Vol. 71, no. 5, pp. e214-e216.

20. Kawai H., Yagyu F., Terada A., Matsunaga T., Inobe M. CD28 confers CD4 + T cells with resistance to cyclosporin A and tacrolimus but to different degrees. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 2021. doi: 10.12932/AP-270820-0949.

21. Kumar B.V., Connors T.J., Farber D.L. Human T cell development, localization, and function throughout life. Immunity, 2018, Vol. 48, no. 2, pp. 202-213.

22. Leijten E.F., van Kempen T.S., Olde Nordkamp M.A., Pouw J.N., Kleinrensink N.J., Vincken N.L., Mertens J., Balak D.M.W., Verhagen F.H., Hartgring S.A., Lubberts E., Tekstra J., Pandit A., Radstake T.R., Boes M. Tissueresident memory CD8 + T cells from skin differentiate psoriatic arthritis from psoriasis. Arthritis Rheumatol., 2021, Vol. 73, no. 7, pp. 1220-1232.

23. Li J., Wu J., Liu H., Hua L., Liu Q., Fang D., Chen Y., Ji R., Zhang J., Zhong W. A pilot study to evaluate the role of circulation CD4 + CCR6 + CRTh2 + cell in predicting risk of asthma in wheezing children. BMC Pediatr., 2021, Vol. 21, no. 1, 263. doi: 10.1186/s12887-021-02746-5.

24. Lloyd C.M., Snelgrove R.J. Type 2 immunity: Expanding our view. Sci. Immunol., 2018, Vol. 3, no. 25, eaat1604. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1604.

25. Loyal L., Warth S., Jürchott K., Mölder F., Nikolaou C., Babel N., Nienen M., Durlanik S., Stark R., Kruse B., Frentsch M., Sabat R., Wolk K., Thiel A. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8 + T cells. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, no. 1, 6357. doi: 10.1038/s41467-020-19002-6.

26. Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E., Oldridge D.A., Greenplate A.R., Wu J.E., Alanio C., Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., D’Andrea K., Manne S., Chen Z., Huang Y.J., Reilly J.P., Weisman A.R., Ittner C.A.G., Kuthuru O., Dougherty J., Nzingha K., Han N., Kim J., Pattekar A., Goodwin E.C., Anderson E.M., Weirick M.E., Gouma S., Arevalo C.P., Bolton M.J., Chen F., Lacey S.F., Ramage H., Cherry S., Hensley S.E., Apostolidis S.A., Huang A.C., Vella L.A., UPenn COVID Processing Unit, Betts M.R., Meyer N.J., Wherry E.J. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science, 2020, Vol. 369, no. 6508, eabc8511. doi: 10.1126/science.abc8511.

27. Mitson-Salazar A., Prussin C. Pathogenic Effector Th2 Cells in Allergic Eosinophilic Inflammatory Disease. Front. Med. (Lausanne), 2017, Vol. 4, 165. doi: 10.3389/fmed.2017.00165.

28. Nagata K., Tanaka K., Ogawa K., Kemmotsu K., Imai T., Yoshie O., Abe H., Tada K., Nakamura M., Sugamura K., Takano S. Selective expression of a novel surface molecule by human Th2 cells in vivo. J. Immunol., 1999, Vol. 162, no. 3, pp. 1278-1286.

29. Pettipher R. The roles of the prostaglandin D(2) receptors DP(1) and CRTH2 in promoting allergic responses. Br. J. Pharmacol., 2008, Vol. 153, Suppl. 1, pp. S191-S199.

30. Rudulier C.D., Tonti E., James E., Kwok W.W., Larché M. Modulation of CRTh2 expression on allergen-specific T cells following peptide immunotherapy. Allergy, 2019, Vol. 74, no. 11, pp. 2157-2166.

31. Sarashina H., Tsubosaka Y., Omori K., Aritake K., Nakagawa T., Hori M., Hirai H., Nakamura M., Narumiya S., Urade Y., Ozaki H., Murata T. Opposing immunomodulatory roles of prostaglandin D2 during the progression of skin inflammation. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 1, pp. 459-465.

32. Tanaka K., Hirai H., Takano S., Nakamura M., Nagata K. Effects of prostaglandin D2 on helper T cell functions. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, Vol. 316, no. 4, pp. 1009-1014.

33. Timalsena S., Pluangnooch P., Wongkajornsilp A., Soontrapa K. An additional CD28 costimulatory signal enhances proliferation and cytotoxicity of murine T cell-derived CIK cell. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 2017, Vol. 35, no. 2, pp. 67-74.

34. Trifari S., Kaplan C.D., Tran E.H., Crellin N.K., Spits H. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells. Nat. Immunol., 2009, Vol. 10, no. 8, pp. 864-871.

35. Trubiano J.A., Gordon C.L., Castellucci C., Christo S.N., Park S.L., Mouhtouris E., Konvinse K., Rose M., Goh M., Boyd A.S., Phillips E.J., Mackay L.K. Analysis of skin-resident memory T cells following drug hypersensitivity reactions. J. Invest. Dermatol., 2020, Vol. 140, no. 7, pp. 1442-1445.e4.

36. Tsuda H., Michimata T., Sakai M., Nagata K., Nakamura M., Saito S. A novel surface molecule of Th2- and Tc2-type cells, CRTH2 expression on human peripheral and decidual CD4 + and CD8 + T cells during the early stage of pregnancy. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 123, no. 1, pp. 105-111.

37. Tsutsumi R., Yoshida Y., Adachi K., Nanba E., Yamamoto O. Acute localized exanthematous pustulosis caused by a herbal medicine, dai-kenchu-to. Contact Dermatitis, 2018, Vol. 79, no. 4, pp. 257-259.

38. Wambre E., Bajzik V., DeLong J.H., O’Brien K., Nguyen Q.A., Speake C., Gersuk V.H., DeBerg H.A., Whalen E., Ni C., Farrington M., Jeong D., Robinson D., Linsley P.S., Vickery B.P., Kwok W.W. A phenotypically and functionally distinct human TH 2 cell subpopulation is associated with allergic disorders. Sci. Transl. Med., 2017, Vol. 9, no. 401, eaam9171. doi: 10.1126/scitranslmed.aam9171.

39. Watanabe S., Yamada Y., Murakami H. Expression of Th1/Th2 cell-related chemokine receptors on CD4 + lymphocytes under physiological conditions. Int. J. Lab. Hematol., 2020, Vol. 42, no. 1, pp. 68-76.

40. Xia S., Chen Q., Niu B. CD28: A new drug target for immune disease. Curr. Drug Targets, 2020, Vol. 21, no. 6, pp. 589-598.