Влияние растворимых факторов макрофагов М2-фенотипа на гемопоэз при депрессивно-подобном состоянии

Психологический хронический социальный стресс провоцирует тревожное поведение и депрессивные расстройства. Вызванные длительным стрессом нейроэндокринные сигналы изменяют функционирование иммунных (центральных и периферических) органов. В костном мозге наблюдается усиленный миелопоэз, в ущерб лимфо- и эритропоэзу, с усиленной эмиграцией костномозговых клеток моноцитарного ряда на периферию и приобретением ими «воспалительного» фенотипа. Последующая миграция таких моноцитов в мозг с дифференцированием в макрофаги первого типа (М1), формирующие воспалительные сигналы, их воздействие на эндотелиальные клетки и микроглию, приводит к повышенной продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, что ускоряет аккумуляцию мигрирующих в мозг костномозговых моноцитов. Сигналы от костномозговых моноцитов и активированной микроглии обеспечивают нейровоспалительный статус, что и ведет к изменению поведения. Данные о присутствии в мозге у депрессивных пациентов нерезидентных костномозговых макрофагов обосновывают необходимость исследования гемопоэза при депрессивно-подобных состояниях. Характерной особенностью макрофагов является выраженная пластичность, способность приобретать М1- или М2-фенотип в зависимости от сигналов микроокружения. М1 проявляют высокую провоспалительную активность и обладают нейродеструктивными свойствами, тогда как М2 характеризуются низкой провоспалительной активностью и выраженным регенераторным потенциалом за счет продукции комплекса растворимых медиаторов и цитокинов, включая нейротрофические и иммунорегуляторные, в том числе противовоспалительные факторы, обеспечивающие нейропротекцию, стимулирующие нейрогенез, синаптогенез, рост и миелинизацию аксонов, что теоретически обосновывает возможность использования потенциала М2-макрофагов в терапии депрессии В настоящей работе исследовалось влияние растворимых факторов человеческих макрофагов, поляризованных в клетки с М2-фенотипом в условиях депривации сыворотки, на костномозговой гемопоэз и показатели периферической крови в модели стресс-индуцированной депрессии. Показано усиление гранулоцитарно-макрофагального (КОЕ-ГМ) направления дифференцировки ГСК и нарастание популяции моноцитов в периферической крови у депрессивно-подобных мышей. Формирование у животных депрессивно-подобного состояния сопровождалось снижением количества как эритроидных предшественников в костном мозге, так и эритроцитов/гемоглобина периферической крови. Интраназальное введение растворимых факторов макрофагов (М2-SFs) в течение 7 дней оказывало корректирующее воздействие на упомянутые показатели, достоверное в отношении моноцитов периферической крови. Полученные данные свидетельствуют об эффективности противовоспалительных эффектов М2-SFS в коррекции изменений гемопоэза, обусловленных социальным стрессом, у депрессивно-подобных животных.

1. Маркова Е.В. Иммунокомпетентные клетки и регуляция поведенческих реакций в норме и патологии. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2021. 184 с.

2. Маркова Е.В., Шевела Е.Я., Княжева М.А., Савкин И.В., Серенко Е.В., Ращупкин И.М., Амстиславская Т.Г., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние растворимых факторов макрофагов М2-фенотипа на поведенческий паттерн и продукцию цитокинов в головном мозге депрессивноподобных мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2021. Т. 172, № 9. С. 334-338.

3. Derecki N.C., Quinnies K.M., Kipnis J. Alternatively activated myeloid (M2) cells enhance cognitive function in immune compromised mice. Brain. Behav. Immun., 2011, Vol. 25, no. 3, pp. 379-385.

4. Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Alperina E.L., Zhanaeva S.Y., Cytokine production by splenic cells in C57Bl/6J mice with depression-like behaviour depends on the duration of social stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, Vol. 164, no. 5, pp. 645-649.

5. Kudryavtseva N.N., Smagin D.A., Kovalenko I.L., Vishnivetskaya G.B. Repeated positive fighting experience in male inbred mice. Nat. Protoc., 2014, Vol. 9, no. 11, pp. 2705-2717.

6. Markova E., Shevela K., Knyazheva M., Savkin I., Amstislavskaya T., Ostanin А., Chernykh E.. Human type 2 macrophages biologically active soluble products in the editing of stress-induced depressive-like behavior. Eur. Psych., 2021, Vol. 64, no. S 1, 764. doi: 10.1192/j.eurpsy.2021.2023.

7. Markova E.V., Knyazheva M.A. Immune cells as a potential therapeutic agent in the treatment of depression. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 699-704. doi: 10.15789/1563-0625-ica-2277.

8. McKim D.B., Yin W., Wang Y., Cole S.W., Godbout J.P., Sheridan J.F. Social stress mobilizes hematopoietic stem cells to establish persistent splenic myelopoiesis. Cell Rep., 2018, Vol. 25, no. 9, pp. 2552-2562. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.102

9. Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Lvova M.N., Sorokina I.V., Katokhin A.V., Vishnivetskaya G.B., Goiman E.V., Kashina E.V., Tolstikova T.G., Mordvinov V.A., Avgustinovich D.F. Social defeat stress exacerbates the blood abnormalities in Opisthorchis felineus-infected mice. Exp. Parasitol., 2018, Vol. 193, pp. 33-44.

10. Quinn M.E., Stanton C.H., Slavich G.M., Joormann J. Executive control, cytokine reactivity to social stress, and depressive symptoms: testing the social signal transduction theory of depression. Stress, 2020, Vol. 23, no. 1, pp. 60-68.

11. Reader B.F., Jarrett B.L., McKim D.B., Wohleb E.S., Godbout J.P., Sheridan J.F. Peripheral and central effects of repeated social defeat stress: monocyte trafficking, microglial activation, and anxiety. Neuroscience, 2015, Vol. 289, pp. 429-442.

12. Sakhno L.V., Shevela E.Y., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol., 2016, Vol. 83, no. 2, pp. 151-159.

13. Torres-Platas S.G., Cruceanu C., Chen G.G., Turecki G., Mechawar N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav. Immun., 2014, Vol. 42, pp. 50-59.

14. Winkler I.G., Sims N.A., Pettit A.R., Barbier V., Nowlan B., Helwani F., Poulton I.J., van Rooijen N., Alexander K.A., Raggatt L.J., Lévesque J.P. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. Blood, 2010, Vol. 116, no. 23, pp. 4815-4828.

15. Wohleb E.S., McKim D.B., Sheridan J.F., Godbout J.P. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci., 2015, Vol. 8, 447. doi: 10.3389/fnins.2014.00447.