Аспекты вилочковой железы детского возраста: морфофункциональные реципрокные связи тимуса и нервно-эндокринной системы, и в частности с гормонами соматотропной оси

Огромной загадкой биологии, медицины (в первую очередь – иммунологии), и в том числе педиатрии, является вилочковая железа (тимус). Сложность изучения заключается в огромном количестве интегральных связей вилочковой железы с другими компонентами иммунной системы, нейроэндокринной, гемопоэтической системами, соединительной тканью, органами (и клетками) обеспечивающих барьерную функцию и т.д. Вычленить из этого континуума функции, непосредственно касающиеся тимуса, или определить конкретное ролевое участие факторов молекулярного уровня (нейропептидов, гормона роста и др.) на иммунную физиологию еще окончательно не решенная проблема. В данном обзоре, посвященном современному состоянию проблемы рассмотрены морфофункциональные взаимосвязи между тимусом, нейроэндокринной системой и, в частности, с гормонами соматотропной оси. Это взаимодействие может проявляться и клиническим полиморфизмом, которое может быть связано с нарушением формообразования (органогенеза) на очень ранней стадии эмбриогенеза; именно, с влиянием семейства генов, определяющих судьбу каждого сегмента эмбриона – Hox-генами (контролирующих экспрессию других функционально взаимосвязанных между собой генов. Ранее было доказано, что продуцируемые тимусом Т-лимфоциты и нейроны головного мозга экспрессируют один и тот же антиген (Thy-антиген), считавшийся до этого момента специфическим антигеном Т-лимфоцитов. Выявлен общий молекулярный «язык» (с помощью медиаторов межклеточного взаимодействия) для обмена сигнальной информацией между клетками, тканями и органами трех указанных систем – регуляторов (нервной, эндокринной, иммунной). Интерес педиатров к этой области знаний связан с определенным пониманием онтогенеза человека от рождения до старости, где тимус основную роль осуществляет в антенатальном периоде и раннем детстве. Основной ряд суждений по данному научному направлению имеет не только теоретический характер, но и важен с практической точки зрения. Поскольку любая критическая инволюция тимуса сопровождается потерей числа генерируемых и экспортируемых клеток, терапия на основе гормонов может стать альтернативной стратегией для восстановления органа, увеличения пролиферации тимоцитов и экспорта зрелых Т-клеток в периферические лимфоидные органы. Появились огромные возможности клинической иммунологии благодаря разработке эффективных гносеологических методов, таких как: генетический нокаут (knock-out), трансгенные модели на животных с переносом стволовых клеток человека, трансплантация гемопоэтических и иммунопоэтических клеток при первичных (ПИД) и вторичных иммунодефицитах, опухолях иммунной системы, аутовоспалительных заболеваниях и, наконец, инфекциях иммунной системы.

1. Агафонкина Т.В., Меркулова Л.М., Стручко Г.Ю. Морфофункциональное состояние тимуса и показатели крови крыс при приеме цеолитсодержащего трепела // Вестник Чувашского университета, 2007. № 2. С. 46-52.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем // Морфология. СПб.: Эскулап, 1993. № 9. С. 36.

3. Анисимова В.П. Роль морфофункциональных перестроек тимуса в обменно-эндокринных нарушениях организма // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. Т. 39, № 1. С. 35.

4. Бахметьев Б.А., Лихачева Н.С. Влияние соматотропного гормона на функцию фагоцитирующих клеток крови человека // Проблемы эндокринологии, 2000. Т. 46, № 3. С. 25-28.

5. Григорьева В.Н. Структурно-функциональные взаимосвязи иммунной и эндокринной систем у детей раннего возраста // Математическая морфология, 2007. Т. 6, № 1. С. 40-50.

6. Зимина И.В., Белова О.В., Торховская Т.И., Арион В.Я., Новоселецкая А.В., Киселева Н.М., Крючкова А.В., Иноземцев А.Н., Сергиенко В.И. Взаимосвязь тимуса и тимических пептидов с нервной и эндокринной системами // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2015. № 1. С. 18-29.

7. Кубарко А.И., Семенович А.А., Переверзев В.А. Нормальная физиология: учебник. В 2 ч. Ч. 1. Под ред. А.И. Кубарко. Минск: Высшая школа, 2013. С. 324.

8. Кузьменко Л.Г. Концептуальный взгляд на генез врожденной тимомегалии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2012. Т. 91, № 3. С. 38-43.

9. Миняйлова Н.Н., Ровда Ю.И., Зинчук С.Ф., Климанова А.Е., Строева В.П., Черных Н.С. Аспекты вилочковой железы (тимуса) детского возраста (часть V). Гормональные и морфологические взаимосвязи тимуса с нейроэндокринной системой и в частности с соматотропным гормоном и инсулиноподобным фактором роста // Мать и Дитя в Кузбассе, 2022. № 1 (88). С. 11-20.

10. Николс Дж.Г., Мартин А.Р., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. Пер. с англ. 4-е изд. М.: УРCС, 2003. С. 525-531.

11. Полякова В.О., Чернышова Е.В., Чебракова А.Ю., Зезюлин П.Н., Федорова Е.С. Возрастные изменения экспрессии вазоактивных гормонов и факторов апоптоза в тимусе человека // Медицинская иммунология, 2006. Т. 8, № 2-3. С 380-381. doi: 10.15789/1563-0625-2006-2-3-361-381.

12. Розен В.Б. Основы эндокринологии: учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Издательство Московского государственного университета, 1994. 384 с.

13. Стручко Г.Ю., Драндрова Е.Г., Меркулова Л.М. Морфологическая картина и иммуногистохимический фенотип тимуса при канцерогенезе в условиях врожденного иммунодефицита // Морфология., 2018, Т. 154, № 4. С. 34-39.

14. Тишевская Н.В., Геворкян Н.М., Козлова Н.И. Роль Т-лимфоцитов в гормональной регуляции морфогенетических процессов // Успехи современной биологии, 2015. Т. 135, № 2. С. 189-202.

15. Толстова Е.М., Зайцева О.В. Физиология и патология тимуса в детском возрасте // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2018. Т. 97, № 6. С. 166-172.

16. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев: Здоровье, 1979. 160 с.

17. Bearn J.G. Effect of foetalhypophysectomy on the foetal liver fat in the rabbit. Nature, 1960, Vol. 185, no. 4716, pp. 849-850.

18. Bearn J.G. The thymus and the pituitary-adrenal axis in anencephaly. A correlation between experimental foetal endocrinology and human pathological observations. Br. J. Exp. Pathol., 1968, Vol. 49, no. 2, pp. 136-144.

19. Bodart G., Farhat K., Renard-Charlet C., Becker G., Plenevaux A., Salvatori R., Geenen V., Martens H. The severe deficiency of the somatotrope GH-releasing hormone/growth hormone/insulin-like growth factor 1 axis of ghrh−/− mice is associated with an important splenic atrophy and relative B lymphopenia. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2018, Vol. 9, 296. doi: 10.3389/fendo.2018.00296.

20. Chaudhry M.S., Velardi E., Dudakov J.A., van den Brink M.R. Thymus: the next (re) generation. Immunol. Rev., 2016, Vol. 271, no. 1, pp. 56-71.

21. D’Attilio L., Santucci N., Bongiovanni B., Bay M.L., Bottasso O. Tuberculosis, the disrupted immune-endocrine response and the potential thymic repercussion as a contributing factor to disease physiopathology. Front. Endocrinol. (Lausanne), Vol. 9, 214. doi: 10.3389/fendo.2018.00214.

22. de Mello-Coelho V., Cutler R.G., Bunbury A., TammaraA., Mattson M.P., Taub D.D. Age-associated alterations in the levels of cytotoxic lipid molecular species and oxidative stress in the murine thymus are reduced by growth hormone treatment. Mech. Ageing Dev., 2017, Vol. 167, pp. 46-55.

23. de Mello-Coelho V., Gagnerault M.C., Souberbielle J.C., Strasburger C.J., Savino W., Dardenne M., Postel-Vinay M.C. Growth hormone and its receptor are expressed in human thymic cells. Endocrinology, 1998, Vol. 139, no. 9, pp. 3837-3842.

24. de Mello-Coelho V., Savino W., Postel-Vinay M.C., Dardenne M. Role of prolactin and growth hormone on thymus physiology. Dev. Immunol., 1998, Vol. 6, no. 3-4, pp. 317-323

25. Dorshkind K., Horseman N.D. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency. Endocr. Rev., 2000, Vol. 21, no. 3, pp. 292-312.

26. Elkarow M.H., Hamdy A.A. Suggested role of human growth hormone in control of the COVID-19 pandemic. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, Vol.11, 569633. doi: 10.3389/fendo.2020.569633.

27. Fahy G.M., Brooke R.T., Watson J.P., Good Z., Vasanawala S.S., Maecker H., Leipold M.D., Lin D.T.S., Kobor M.S., Horvath S. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell, 2019, Vol. 18, no. 6, e13028. doi: 10.1111/acel.13028.

28. Geenen V. Presentation of neuroendocrine self in the thymus: a necessity for integrated evolution of the immune and neuroendocrine systems. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2012, Vol. 1261, no. 1, pp. 42-48.

29. Hirokawa K., Utsuyama M., Kikuchi Y. Trade off situation between thymus and growth hormone: age-related decline of growth hormone is a cause of thymic involution but favorable for elongation of lifespan. Biogerontology, 2016, Vol. 17, no. 1, pp. 55-59.

30. Hollander J.A., Wang В., Nichogiannopoulou A., Platenburg P.P., Ewijk van W., Burakoff S.J., Gutierrez-Ramos J.C., Terhorst C. Developmental control point in induction of thymic cortex regulated by a subpopulation of prothymocytes. Nature, 1995, Vol. 373, no. 6512, pp. 350-353.

31. Kermani H., Goffinet L., Mottet M., Bodart G., Morrhaye G., Dardenne O., Renard C., Overbergh L., Baron F., Beguin Y., Geenen V., Martens H.J. Expression of the growth hormone/insulin-like growth factor axis during Balb/c thymus ontogeny and effects of growth hormone upon ex vivo T cell differentiation. Neuroimmunomodulation, 2012, Vol. 19, no. 3, pp. 137-147.

32. Leiden J.M., Thompson C.B. Transcriptional regulation of T-cell genes during T-cell development. Curr. Opin. Immunol., 1994, Vol. 6, no. 2, pp. 231-237.

33. Lemons D., McGinnis W. Genomicevolution of Hox gene clusters. Science, 2006, Vol. 313, no. 5795, pp. 1918-1922.

34. Lins M.P., Viana I.M., Smaniotto S., Reis M.D. dos S. Interactions between thymic endothelial cells and thymocytes are influenced by growth hormone. Growth Factors (Chur, Switzerland), 2021, Vol. 38, no. 3-4, pp. 1-12.

35. Lins M.P., Vieira L.F. de A., Rosa A.A., Smaniotto S. Growth hormone in the presence of laminin modulates interaction of human thymic epithelial cells and thymocytes in vitro. Biol. Res., 2016, Vol. 49, no. 1, 37. doi: 10.1186/s40659-016-0097-0.

36. Mendes-da-Cruz D.A., Lemos J.P., Passos G.A., Savino W. Abnormal T-Cell development in the thymus of non-obese diabetic mice: possible relationship with the pathogenesis of type 1 autoimmune diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2018, Vol. 9, 381. doi: 10.3389/fendo.2018.00381.

37. Morrhaye G., Kermani H., Legros J., Baron F., Beguin Y., Moutschen M., Cheynier R., Martens H., Geenen V. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients. PLoS One, 2009, Vol. 4, no. 5, e5668. doi: 10.1371/journal.pone.0005668.

38. Pérez A.R., Morrot A., Carvalho V.F., de Meis J., Savino W. Role of hormonal circuitry upon T cell development in chagas disease: possible implications on T cell dysfunctions. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2018, Vol. 9, 334. doi: 10.3389/fendo.2018.00334.

39. Redelman D., Welniak L.A., Taub D., Murphy W.J. Neuroendocrine hormones such as growth hormone and prolactin are integral members of the immunological cytokine network. Cell. Immunol., 2008, Vol. 252, no. 1-2, pp. 111-121.

40. Sabharwal P., Varma S. Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes acts via insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, Vol. 81, no. 7, pp. 2663-2669.

41. Savino W. Neuroendocrine control of T cell development in mammals: role of growth hormone in modulating thymocyte migration. Exp. Physiol., 2007, Vol. 92, no. 5, pp. 813-817.

42. Savino W., Dardenne M. Pleiotropic modulation of thymic functions by growth hormone: from physiology to therapy. Curr. Opin. Pharmacol., 2010, Vol. 10, no. 4, pp. 434-442.

43. Savino W., de Mello-Coelho V., Dardenne M. Control of the thymic microenvironment by growth hormone/ insulin-like growth factor-I-mediated circuits. Neuroimmunomodulation, 1995, Vol. 2, no. 6, pp. 313-318.

44. Savino W., Mendes-da-Cruz D.A., Lepletier A., Dardenne M. Hormonal control of T-cell development in health and disease. Nat. Rev. Endocrinol., 2016, Vol. 12, no. 2, pp. 77-89.

45. Savino W., Postel-Vinay M.C., Smaniotto S., Dardenne M. The thymus gland: a target organ for growth hormone. Scand. J. Immunol., 2002, Vol. 55, no. 5, pp. 442-452.

46. Savino W., Smaniotto S., Binart N., Postel-Vinay M.C., Dardenne M. In vivo effects of growth hormone on thymic cells. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003, Vol. 992, no. 1, pp. 179-185.

47. Smith P.E. Effects of hypophysectomy upon involution of the thymus in the rat. Anat. Rec., 1930, Vol. 47, no. 1, pp. 119-129.

48. Weigent D.A. High molecular weight isoform of growth hormone in cells of the immune system. Cell. Immunol., 2011, Vol. 271, no. 1, pp. 44-52.

49. Yamada M., Hato F., Kinoshita Y., Tominaga K., Tsuji Y. The indirect participation of growth hormone in the thymocyte proliferation system. Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand), 1994, Vol. 40, no. 2, pp. 111-121.