Роль генов цитокинов и Toll-подобных рецепторов в патогенезе врожденных пороков сердца

Врожденные пороки сердца (ВПС) могут быть последствием иммунных нарушений в системе «мать – эмбрион» и/или конституциональных нарушений в регуляторных системах, в том числе связанных с Toll-like рецепторами (TLR), цитокинами и их рецепторами. Исходя из этого, целью исследования было изучение ассоциации между генами цитокинов и TLR c врожденными пороками сердца у детей. Обследовано 188 детей с врожденными пороками сердца (основная группа). Выделены отдельные группы ВПС: септальные ВПС – 98 детей, пороки клапанов сердца – 17 детей, тетрада Фалло – 15 детей, коарктация аорты – 10 детей, фетальные дренажи – 32 ребенка, единый желудочек сердца – 9 детей и аномальные дренажи легочных вен – 7 детей. Контрольная группа была сформирована из 103 здоровых детей, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу. Отобрано пять генов цитокинов и их рецепторов (IL6 rs1800796, IL6 rs2069827, IL6R rs2228145, IL6R rs2229238, IL8 rs4073, IL10 rs1800871, IL10 rs1800896, IL10 rs1800872, TNF rs1800629, TNF rs361525, TNF rs1799964), четыре гена Toll-like рецепторов (TLR: TLR1 rs5743611, TLR1 rs5743551, TLR2 rs5743708, TLR2 rs3804099, TLR4 rs4986791, TLR4 rs4986790, TLR6 rs3775073, TLR6 rs5743810). Использованы базы данных dbSNP, SNPinfo, SNPnexus. Основным методом статистического анализа была пошаговая логистическая регрессия. Исследование показало, что детерминирование врожденных пороков сердца связано с генами иммунной регуляции. В частности, особое значение имеет миссен-мутация TLR6 rs5743810, которая была предиктором врожденных пороков клапанов сердца. Формирование врожденных пороков клапанов сердца и коарктации аорты детерминировано межгенными взаимодействиями TLR2 rs5743708 с TLR6 rs5743810 и TLR2 rs5743708 с TLR6 rs3775073 соответственно. Для врожденных пороков клапанов сердца такими полиморфными участками генов были IL6 rs2069827, IL6R rs2229238 и IL8 rs4073, а для коарктации аорты – IL6R rs2228145, IL8 rs4073. Формирование септальных врожденных пороков сердца связано с общим вкладов в детермирование данной патологии полиморфных вариантов генов TLR и цитокинов. Сочетанное влияние на этот процесс имеют миссенс-мутация в гене TLR4 rs4986790 и мутация TNF rs1799964, приводящая к повышенному синтезу молекулы TNFα. Вклад взаимодействия генов TLR и цитокинов в формирование ВПС в целом незначителен.

1. Борисенко Д.В., Ивкин А.А., Шукевич Д.Л. Современные методы ограничения системного воспалительного ответа при коррекции врожденных пороков сердца у детей в условиях искусственного кровообращения. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, 2021. Т. 10, № 2. С. 113-124.

2. Кузибаева Н.К. Распространенность врожденных пороков сердца у детей. Лечащий Врач, 2021. № 9. С. 48-52.

3. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.

4. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002. 168 c.

5. Цепокина А.В., Хуторная М.В., Шабалдин А.В., Понасенко А.В. Особенности распределения генотипов полиморфных вариантов rs2234246 и rs4711668 TREM-1 у детей с дуктус-зависимыми врожденными пороками сердца // Трансляционная медицина, 2019. Т. 6, № 4. С. 5-12.

6. Amjadi F., Zandieh Z., Mehdizadeh M., Aghajanpour S., Raoufi E., Aghamajidi A., Aflatoonian R. The uterine immunological changes may be responsible for repeated implantation failure. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 138, 103080. doi: 10.1016/j.jri.2020.103080.

7. Bhatnager R., Jalthuria J., Sehrawat R., Nanda S., Dang A.S. Evaluating the association of TNF α promoter haplotype with its serum levels and the risk of PCOS: A case control study. Cytokine, 2019, Vol. 114, pp. 86-91.

8. Bradshaw E.A., Martin G.R. Screening for critical congenital heart disease: advancing detection in the newborn. Curr. Opin. Pediatr., 2012, Vol. 24, no. 5, pp. 603-608.

9. Byrne A., MacDonald J., Buckley S. Reading, language and memory skills: a comparative longitudinal study of children with Down syndrome and their mainstream peers. Br. J. Educ. Psychol., 2002, Vol. 72, Pt. 4, pp. 513-529.

10. Chadha S., Behl T., Bungau S., Kumar A., Arora R., Gupta A., Uddin M.S., Zengin G., Aleya L., Setia D., Arora S. Mechanistic insights into the role of pyroptosis in rheumatoid arthritis. Curr. Res. Transl. Med., 2020, Vol. 68, no. 4, pp. 151-158

11. Fahed A.C., Gelb B.D., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetics of congenital heart disease: the glass half empty. Circ. Res., 2013, Vol. 112, no. 4, pp. 707-720.

12. Kutikhin A.G., Ponasenko A.V., Khutornaya M.V., Yuzhalin A.E., Zhidkova I.I., Salakhov R.R., Golovkin A.S., Barbarash O.L., Barbarash L.S. Association of TLR and TREM-1 gene polymorphisms with atherosclerosis severity in a Russian population. Meta Gene, 2016, Vol. 19, no. 9, pp. 76-89.

13. Li C. Li X., Pang S., Chen W., Qin X., Huang W., Yan B. Novel and Functional DNA Sequence Variants within the GATA6 Gene Promoter in Ventricular Septal Defects. Int. J. Mol. Sci., 2014, Vol. 15, no. 7, pp. 12677-12687.

14. Liu W., Wang C., Tang L., Yang H. Associations between gene polymorphisms in pro-inflammatory cytokines and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Immunol Invest. 2021; 50(8):869-883. doi: 10.1080/08820139.2020.1787438.

15. Ogus A.C., Yoldas B., Ozdemir T., Uguz A., Olcen S., Keser I., Coskun M., Cilli A., Yegin O. T The Arg753GLn polymorphism of the human toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur Respir J. 2004, Vol. 23, no. 2, pp. 219-223. doi: 10.1183/09031936.03.00061703.

16. Paradowska-Gorycka A., Roszak M., Stypinska B., Lutkowska A., Walczyk M., Olesinska M., Wajda A., Piotrowski P., Puszczewicz M., Majewski D., Jagodzinski P.P. IL-6 and TGF-b gene polymorphisms, their serum levels, as well as HLA profile, in patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 2019, Vol. 37, no. 6, pp. 963-975.

17. Ponasenko A.V., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Rutkovskaya N.V., Tsepokina A.V., Kondyukova N.V., Yuzhalin A.E., Barbarash L.S. A genomics-based model for prediction of severe bioprosthetic mitral valve calcification. Int. J. Mol. Sci., 2016, Vol.17, no. 9, 1385. doi: 10.3390/ijms17091385.

18. Richard K., Piepenbrink K.H., Shirey K.A., Gopalakrishnan A., Nallar S., Prantner D.J., Perkins D.J., Lai W., Vlk A., Toshchakov V.Y., Feng C., Fanaroff R., Medvedev A.E., Blanco J.C.G., Vogel S.N. A mouse model of human TLR4 D299G/T399I SNPs reveals mechanisms of altered LPS and pathogen responses. J. Exp. Med., 2021, Vol. 218, no. 2, e20200675. doi: 10.1084/jem.20200675.

19. Semlali A., Almutairi M., Rouabhia M., Parine N.R., Amri A.A., Al-Numair N.S., Hawsawi Y.M., Alanazi M.S. Novel sequence variants in the TLR6 gene associated with advanced breast cancer risk in the Saudi Arabian population. PLoS One, 2018, Vol. 13, no. 11, e0203376. doi: 10.1371/journal.pone.0203376.

20. Shabaldin A.V., Shmulevich S.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I., Lukoyanycheva E.B., Gorshkova S.V., Shabaldina E.V. Peculiarities of allogenic interactions in the short-term culture of lymphocytes of spouses who have children with congenital heart diseases or early reproductive losses. Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 2, pp. 279-292. doi: 10.15789/1563-0625-2019-2-279-292.

21. Wang H., Zhou S., Zhang J., Lei S., Zhou J. Correlations between TLR polymorphisms and inflammatory bowel disease: a meta-analysis of 49 case-control studies. Immunol Res., 2019, Vol. 67, no. 1, pp. 142-150.

22. Wang J., Luo X.-J., Xin Y.-F., Liu Y., Liu Z.-M., Wang Q., Yang Y.-Q. Novel GATA6 mutations associated with congenital ventricular septal defect or tetralogy of fallot. DNA Cell Biol., 2012, Vol. 31, no. 11, pp. 1610-1617.