Оценка количества субпопуляций CD4⁺ клеток с экспрессией эктонуклеотидаз CD39 и CD73 у детей с псориазом

Пуринергическая передача сигналов модулирует системные и местные воспалительные реакции при иммуноопосредованных и аутоиммунных заболеваниях, включая псориаз. Внеклеточный АТФ является важной частью пуринергической регуляции, уровень которого регулируется каталитическими эффектами эктонуклеотидаз CD39 и CD73. Целью исследования была оценка количества регуляторных Т-клеток (Tregs), активированных Т-хелперов (Thact), Т-хелперов 17-го типа (Th17), экспрессирующих эктонуклеотидазы CD39 и CD73, у детей с вульгарным псориазом в зависимости от возраста, длительности заболевания и тяжести патологического процесса. Обследовано 114 детей с вульгарным псориазом (70 девочек и 44 мальчиков) и 41 здоровый ребенок в качестве группы сравнения (25 девочек и 16 мальчиков). Возраст детей с псориазом составил – 12,5 (10,1-15,8) года, для группы сравнения – 12,4 (7,4-16,1) года. Тяжесть псориаза оценивали по индексам PASI и BSA. Оценку количества клеток с экспрессией CD39 и CD73 на Tregs, Thact и Th17 выполняли методом проточной цитофлуориметрии. Наибольшее количество клеток с экспрессией CD39 выявлено в популяции Tregs, а с экспрессией CD73 – в Thact, как у детей с псориазом, так и в группе сравнения. У детей с псориазом содержание CD39⁺Th17 было ниже, а CD39⁺CD73⁺Thact и CD39⁺CD73⁺Th17 выше относительно группы сравнения (p < 0,05). Получено достоверное снижение CD73⁺Tregs, CD39⁺Thact, CD39⁺Th17, CD39⁺CD73⁺Thact и CD39⁺CD73⁺Th17 с возрастом у здоровых детей (p < 0,05). У пациентов с псориазом CD73+Th17 увеличивалось с возрастом. Выявлено снижение CD73⁺Th17 и увеличение CD39⁺CD73⁺Tregs при возрастании индексов PASI и BSA. При увеличении PASI ( > 10) выделялись пациенты как с высоким содержанием CD39⁺Tregs, так и с низким, при этом количество CD39+Tregs в 48% случаев было ниже, в 35% было выше и только в 17% соответствовало значениям показателя здоровых детей. Учитывая роль эктонуклеотидаз CD39 и CD73 в формировании иммунного ответа при иммуноопосредованных заболеваниях, мониторинг количества Tregs, Thact и Th17-клеток с экспрессией CD39 и CD73 у детей с псориазом может быть использован для контроля хронического воспаления.

1. Головкин А.С., Асадуллина И.А., Кудрявцев И.В. Пуринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 4. С. 463-476. doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-463-476.

2. Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Головкин А.С., Исаков Д.В., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А. Экспрессия CD39 регуляторными T-лимфоцитами при хроническом и остром саркоидозе // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 3. С. 467-478. doi: 10.15789/15630625-2019-3-467-478.

3. Мурашкин Н.Н., Круглова Л.С., Коваленко Ю.А., Амбарчян Э.Т., Епишев Р.В., Материкин А.И., Опрятин Л.А., Иванов Р.А., Куколева Д.С., Купцова Д.Г., Помазанова М.Ю., Козырь Я.В. Коморбидности псориаза в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии, 2020. Т. 19, № 6. С. 460-467.

4. Мурашкин Н.Н., Материкин А.И., Амбарчян Э.Т., Епишев Р.В., Опрятин Л.А., Иванов Р.А., Куколева Д.С., Купцова Д.Г., Помазанова М.Ю. Псориаз и псориатический артрит в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии, 2020. Т. 19, № 6. С. 444-451.

5. Allard B., Longhi M.S., Robson S.C., Stagg J. The ectonucleotidases CD39 and CD73: Novel checkpoint inhibitor targets. Immunol. Rev., 2017, Vol. 276, no. 1, рр. 121-144.

6. Bono M.R., Fernandez D., Flores-Santibanez F., Rosemblatt M., Sauma D. CD73 and CD39 ectonucleotidases in T cell differentiation: Beyond immunosuppression. FEBS Lett., 2015, Vol. 589, no. 22, рр. 3454-3460.

7. Borsellino G., Kleinewietfeld M., Di Mitri D., Sternjak A., Diamantini A., Giometto R., Höpner S., Centonze D., Bernardi G., Dell’Acqua M.L., Rossini P.M., Battistini L., Rötzschke O., Falk K. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression. Blood, 2007, Vol. 110, no. 4, рр. 1225-1232.

8. Botta Gordon-Smith S., Ursu S., Eaton S., Moncrieffe H., Wedderburn L.R. Correlation of low CD73 expression on synovial lymphocytes with reduced adenosine generation and higher disease severity in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol., 2015, Vol. 67, no. 2, рр. 545-554.

9. Chiricozzi A., Romanelli P., Volpe E., Borsellino G., Romanelli M. Scanning the Immunopathogenesis of Psoriasis. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 1, 179. doi: 10.3390/ijms19010179.

10. Dong K., Gao Z.W., Zhang H.Z. The role of adenosinergic pathway in human autoimmune diseases. Immunol. Res., 2016, Vol. 64, no. 5, рр. 1133-1141.

11. Fang F., Yu M., Cavanagh M.M., Hutter Saunders J., Qi Q., Ye Z., Le Saux S., Sultan W., Turgano E., Dekker C.L., Tian L., Weyand C.M., Goronzy J.J. Expression of CD39 on Activated T Cells Impairs their Survival in Older Individuals. Cell Rep., 2016, Vol. 14, no. 5, рр. 1218-1231.

12. Ferrari D., Casciano F., Secchiero P., Reali E. Purinergic Signaling and Inflammasome Activation in Psoriasis Pathogenesis. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 17, 9449. doi: 10.3390/ijms22179449.

13. Georgescu S.R., Tampa M., Caruntu C., Sarbu M.I., Mitran C.I., Mitran M.I., Matei C., Constantin C., Neagu M. Advances in understanding the immunological pathways in psoriasis. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 3, 739. doi: 10.3390/ijms20030739.

14. Gibson D.J., Elliott L., McDermott E., Tosetto M., Keegan D., Byrne K., Martin S.T., Rispens T., Cullen G., Mulcahy H.E., Cheifetz A.S., Moss A.C., Robson S.C., Doherty G.A., Ryan E.J. Heightened Expression of CD39 by Regulatory T lymphocytes is associated with therapeutic remission in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2015, Vol. 21, no. 12, рр. 2806-2814.

15. Giuliani A.L., Sarti A.C., Di Virgilio F. Ectonucleotidases in Acute and Chronic Inflammation. Front. Pharmacol., 2021, Vol. 11, 619458. doi: 10.3389/fphar.2020.619458.

16. Griffiths C.E.M., Armstrong A.W., Gudjonsson J.E., Barker J.N.W.N. Psoriasis. Lancet, 2021, Vol. 397, no. 10281, рр. 1301-1315.

17. Guzman-Flores J.M., Cortez-Espinosa N., Cortés-Garcia J.D., Vargas-Morales J.M., Cataño-Cañizalez Y.G., Rodríguez-Rivera J.G., Portales-Perez D.P. Expression of CD73 and A2A receptors in cells from subjects with obesity and type 2 diabetes mellitus. Immunobiology, 2015, Vol. 220, no. 8, рр. 976-984.

18. Han L., Sugiyama H., Zhang Q., Yan K., Fang X., McCormick T.S., Cooper K.D., Huang Q. Phenotypical analysis of ectoenzymes CD39/CD73 and adenosine receptor 2A in CD4+ CD25high Foxp3+ regulatory T-cells in psoriasis. Australas. J. Dermatol., 2018, Vol. 59, no. 1, рр. 31-38.

19. Junger W.G. Immune cell regulation by autocrine purinergic signalling. Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol. 11, no. 3, рр. 201-12.

20. Liberal R., Grant C.R., Ma Y., Csizmadia E., Jiang Z.G., Heneghan M.A., Yee E.U., Mieli-Vergani G., Vergani D., Robson S.C., Longhi M.S. CD39 mediated regulation of Th17-cell effector function is impaired in juvenile autoimmune liver disease. J. Autoimmun., 2016, Vol. 72, рр. 102-112.

21. Longhi M.S., Vuerich M., Kalbasi A., Kenison J.E., Yeste A., Csizmadia E., Vaughn B., Feldbrugge L., Mitsuhashi S., Wegiel B., Otterbein L., Moss A., Quintana F.J., Robson S.C. Bilirubin suppresses Th17 immunity in colitis by upregulating CD39. J.C.I. Insight., 2017, Vol. 2, no. 9, e92791. doi: 10.1172/jci.insight.92791.

22. Longhi M.S., Moss A., Bai A., Wu Y., Huang H., Cheifetz A., Quintana F.J., Robson S.C. Characterization of human CD39+ Th17 cells with suppressor activity and modulation in inflammatory bowel disease. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 2, e87956. doi: 10.1371/journal.pone.0087956.

23. Ogawa E., Sato Y., Minagawa A., Okuyama R. Pathogenesis of psoriasis and development of treatment. J. Dermatol., 2018, Vol. 45, no. 3, рр. 264-272.

24. Raharja A., Mahil S.K., Barker J.N. Psoriasis: a brief overview. Clin. Med. (Lond), 2021, Vol. 21, no. 3, рр. 170-173.

25. Regateiro F.S., Cobbold S.P., Waldmann H. CD73 and adenosine generation in the creation of regulatory microenvironments. Clin. Exp. Immunol., 2013, Vol. 171, no. 1, рр. 1-7.

26. Relvas M., Torres T. Pediatric Psoriasis. Am. J. Clin. Dermatol., 2017, Vol. 18, no. 6, pp. 797-811.

27. Robson S.C., Sévigny J., Zimmermann H. The E-NTPDase family of ectonucleotidases: Structure function relationships and pathophysiological significance. Purinergic Signal., 2006, Vol. 2, no. 2, рр. 409-430.

28. Savio L.E.B., Robson S.C., Longhi M.S. Ectonucleotidase modulation of lymphocyte function in gut and liver. Front. Cell. Dev. Biol., 2021, Vol. 8, 621760. doi: 10.3389/fcell.2020.621760.

29. Schuler P.J., Saze Z., Hong C.S., Muller L., Gillespie D.G., Cheng D., Harasymczuk M., Mandapathil M., Lang S., Jackson E.K., Whiteside T.L. Human CD4+CD39+ regulatory T cells produce adenosine upon co-expression of surface CD73 or contact with CD73+ exosomes or CD73+ cells. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 177, no. 2, рр. 531-543.

30. Shi Y., Chen Z., Zhao Z., Yu Y., Fan H., Xu X., Bu X., Gu J. IL-21 Induces an imbalance of Th17/Treg cells in moderate-to-severe plaque psoriasis patients. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1865. doi: 10.3389/fimmu.2019.01865

31. Takenaka M.C., Robson S., Quintana F.J. Regulation of the T cell response by CD39. Trends Immunol., 2016, Vol. 37, no. 7, рр. 427-439.

32. Tseng J.C., Chang Y.C., Huang C.M., Hsu L.C., Chuang T.H. Therapeutic development based on the immunopathogenic mechanisms of psoriasis. Pharmaceutics, 2021, Vol. 13, no. 7, 1064. doi: 10.3390/pharmaceutics13071064.

33. Vuerich M., Robson S.C., Longhi M.S. Ectonucleotidases in intestinal and hepatic inflammation. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, no. 507. doi: 10.3389/fimmu.2019.00507.

34. Vuerich M., Harshe R.P., Robson S.C., Longhi M.S. Dysregulation of adenosinergic signaling in systemic and organ-specific autoimmunity. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 528, рр. 1-15.

35. Yamanaka K., Yamamoto O., Honda T. Pathophysiology of psoriasis: A review. J. Dermatol., 2021, Vol. 48, no. 6, pp. 722-731.

36. Zeng J., Ning Z., Wang Y., Xiong H. Implications of CD39 in immune-related diseases. Int. Immunopharmacol., 2020, Vol. 89, 107055. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107055.

37. Zhang H.Y., Yan K.X., Huang Q., Ma Y., Fang X., Han L. Target tissue ectoenzyme CD39/CD73-expressing Foxp3+ regulatory T cells in patients with psoriasis. Clin. Exp. Dermatol., 2015, Vol. 40, no. 2, рр. 182-191.

38. Zimmermann H. Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolases and ecto-5’-nucleotidase in purinergic signaling: how the field developed and where we are now. Purinergic Signal., 2021, Vol. 17, no. 1, рр. 117-125.