Клиникоиммунологическая эффективность программы иммунотерапии в послеоперационном лечении детей с различными формами острых перитонитов

Одно из самых частых и тяжелых заболеваний в детской абдоминальной хирургии – острый перитонит (ОП). На фоне развития антибиотикоустойчивости и роста числа нетипично протекающих инфекционно-воспалительных заболевании (ИВЗ) все больше специалистов полагают, что лечение пациентов с данной патологией должно сочетать в себе не только хирургические и этиотропные методы, но и терапию, направленную на коррекцию дефектов функционирования иммунной системы. Нейтрофильные гранулоциты (НГ) – уникальная популяция клеток первой линии противоинфекционной иммунной защиты. Дефекты функционирования НГ при ОП у детей являются определяющими факторами развития, распространенности, тяжести воспалительного процесса в брюшине и чувствительности к проводимой терапии. Особую роль играют функционально значимые субпопуляций НГ, отвечающие за запуск и реализацию фагоцитоза и микробицидных свойств НГ при гнойно-воспалительных процессах у детей. Прослеживается насущная необходимость в разработке новых программ таргетной иммуномодулирующей терапии, направленной на коррекцию дисфункций НГ. Цель исследования – разработать программы иммуномодулирующей терапии в послеоперационном лечении иммунокомпрометированных детей с различными формами острых перитонитов с последующей оценкой их клинико-иммунологической эффективности. В исследование вошло 12 иммунокомпрометированных детей 5-12 лет с ОП различного течения. 1-я группа исследования – пациенты с местным неотграниченным ОП, 2-я группа исследования – дети с разлитым ОП. Группы сравнения составили 6 детей, получавших стандартную терапию (клиническая группа сравнения 1, клиническая группа сравнения 2), сопоставимых по полу, возрасту и диагнозам. В контрольную группу сравнения вошли 18 условно здоровых детей того же возраста. Клиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, жалоб, объективный осмотр и оценку клинического течения основного заболевания. Иммунологическое исследование включало: определение рецепторной, фагоцитарной и микробицидной активности НГ, оценку методом проточной цитометрии количества и фенотипа субпопуляций НГ, одномоментно экспрессирующих CD64, CD16, CD32, CD11b с тестированием плотности данных мембранных рецепторов по MFI. Принимая во внимание выявленные в ходе исследования клинические особенности ОП, трансформацию количества и фенотипа субпопуляций НГ, нарушения их эффекторной функции, были разработаны программы таргетной иммуномодулирующей терапии для лечения детей с неотграниченными местными и разлитыми ОП. В стандарты послеоперационного лечения детей с различными формами ОП были включены разные по схеме и длительности курсы лечения препаратом Имунофан (Гексапептид – аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин; ГП). Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность разработанных программ. Так, было получено восстановление адекватного функционирования НГ, в том числе показана позитивная реорганизация негативно трансформированных функционально значимых субпопуляций НГ. На этом фоне у детей с нетипично протекающими ОП различного течения отмечен позитивный клинический эффект: отсутствие послеоперационных осложнений, быстрая регрессия симптомов интоксикации и нормализация температуры, сокращение объема антибиотикотерапии и количества койко-дней пребывания в стационаре.

1. Безруков С.Г., Балабанцева А.Н., Григорьева Т.С., Яковенко В.В. Клинико-термографическая оценка эффективности периоперационной терапии раневого процесса у хирургических стоматологических больных с использованием препаратов Вобензим и Имунофан // Таврический медико-биологический вестник, 2017. Т. 20, № 4. С. 10-15.

2. Бурков И.В., Царегородцев А.Д., Коренькова С.И. Эффективность препарата галавит при внутримышечном введении у детей старше 6 лет с гнойными хирургическими заболеваниями // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008. Т. 4. С. 78-83.

3. Власов А.П., Аль-Кубайси Ш., Власова Т.И., Лещанкина Н.Ю., Окунев Н.А., Шейранов Н.С., Полозова Э.И. Состояние системы гемостаза при остром тяжелом перитоните на фоне терапии Ремаксолом // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова., 2019. Т. 2. С. 65-71.

4. Гисак С.Н., Склярова Е.А., Вечеркин В.А., Черных А.В., Малеев Ю.В., Птицын В.А., Лунев Б.В., Баранов Д.А., Шестаков А.А., Коряшкин П.В. Современные возбудители гнойного перитонита при перфорации желудка или тонкого и толстого кишечника у детей и оптимизация дифференцированного лечения больных // Детская хирургия, 2018. Т. 22, № 2. С. 65-72.

5. Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Иммунокорригирующая терапия при хирургической инфекции // Анналы хирургической гепатологии, 1999. Т. 4, № 1. С. 88-96.

6. Киселевский М.В., Громова Е.Г., Фомин А.М. Сепсис: этиология, патогенез, экстракорпоральная детоксикация. М.: Особая книга, 2021. 176 с.

7. Кологривова Е.Н., Плешко Р.И., Щербик Н.В., Староха А.В., Чичинскас Э. Влияние интраназального применения Имунофана на активность фагоцитов при комплексной терапии экссудативного среднего отита у детей // Медицинская иммунология, 2020. Т. 22, № 4. С. 741-750. doi: 10.15789/1563-0625-EOI-1720.

8. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Чудилова Г.А., Малиновская В.В. Интерфероно- и иммунотерапия в реабилитации иммунокомпрометированных детей с возвратными респираторными инфекциями. В кн.: Иммунотерапия в практике ЛОР-врача и терапевта. А.С. Симбирцев, Г.В. Лавренова, ред. СПб.: Диалог, 2018. С. 167-189.

9. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Евглевский А.А., Нгуен Т.Л. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 2 // Инфекция и иммунитет, 2018. Т. 8, № 1. С. 7-18. doi: 10.15789/2220-7619-2018-1-7-18.

10. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Евглевский А.А. Методы комплексной оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в норме и патологии. Методические рекомендации. Краснодар, 2017. 52 с.

11. Окунев Н.А., Окунева А.И., Солдатов О.М., Буданова М.А. Перитонит или дебют сахарного диабета // Детская хирургия, 2018. Т. 22, № 3. С. 127-129.

12. Примбеков С.Ш. Опыт лечения хирургической инфекции с использованием полиоксидония // Медицина и экология, 2012. №. 2 (63). С. 10-15.

13. Савченко А.А., Борисов А.Г., Кудрявцев И.В., Гвоздев И.И., Мошев А.В., Черданцев Д.В., Первова О.В. Взаимосвязь фенотипа и метаболизма нейтрофилов крови у больных распространенным гнойным перитонитом в динамике послеоперационного периода // Инфекция и иммунитет, 2017. Т. 7, № 3. С. 259 270. doi: 10.15789/2220-7619-2017-3-259-270.

14. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г. Иммунометаболические нарушения при распространенном гнойном перитоните. Новосибирск: Наука, 2013. 142 с.

15. Чудилова Г.А., Нестерова И.В., Павленко В.Н., Тетерин Ю.В., Барова Н.К., Тараканов В.А. Вариации фенотипа субпопуляций CD64+CD16+CD32+CD11b+ нейтрофильных гранулоцитов, ассоциированные с нарушениями фагоцитарной и микробицидной активности при различных формах перитонита у детей // Аллергология и иммунология, 2021. Т. 22, № 1. С. 28-35.

16. Akhmedov I.Yu., Rafikov B.R., Azizov Sh.F., Dalerov A.D. Early diagnostics of postoperative purulus complications with disseminated appendicular peritonitis in children // Вопросы науки и образования, 2019. Т. 2, № 45. С. 129-133.

17. Akhmedov I.Yu., Rafikov B.R., Azizov Sh.F., Dalerov A.D. Early diagnostics of postoperative purulus complications with disseminated appendicular peritonitis in children. Voprosy nauki i obrazovaniya = Issues of Science and Education, 2019, Vol. 2 (45), рр. 129-133. (In Russ.)

18. Bobrysheva I.V. Immunomodulator Imunofan affects cell profile of morphofunctional zones of rat thymus and delays its age-related involution. Bulletin of Russian State Medical University, 2016, no. 3, рр. 34-38.

19. Bournazos S., Wang T.T., Ravetch J.V. The role and function of Fcγ receptors on myeloid cells. Microbiol. Spectr., 2016, Vol. 4, no. 6, 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016. doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016.

20. Coxon A., Cullere X., Knight S., Sethi S., Wakelin M.W., Stavrakis G., Luscinskas F.W., Mayadas T.N. Fc gamma RIII mediates neutrophil recruitment to immune complexes. А mechanism for neutrophil accumulation in immune-mediated inflammation. Immunity, 2001, Vol. 14, no. 6, pp. 693-704.

21. El-Benna J., Dang P.M.-C., Gougerot-Pocidalo M.-A. Priming of the neutrophil NADPH oxidase activation: role of p47phox phosphorylation and NOX2 mobilization to the plasma membrane. Semin. Immunopathol., 2008, Vol. 30, рр. 279-289.

22. Koval L.M., Zverkova A.S., Grailhe R., Utkin Y.N., Tsetlin V.I., Komisarenko S.V., Skok M.V. Nicotinic acetylcholine receptors alpha4beta2 and alpha7 regulate myelo- and erythropoiesis within the bone marrow. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2008, Vol. 40, no. 5, рр. 980-990.

23. Liu Z., Zheng X., Wang J., Wang E. Molecular analysis of thymopentin binding to HLA-DR molecules. PLoS One, 2007, Vol. 2, no. 12, e1348. doi: 10.1371/journal.pone.0001348.

24. Malech H.L., de Leo F.R., Quinn M.T. The Role of Neutrophils in the immune system: An оverview. Methods Mol. Biol., 2020, Vol. 2087, рр. 3-10.

25. Mortaz E., Alipoor S.D., Adcock I.M., Mumby S., Koenderman L. Update on neutrophil function in severe inflammation. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2171. doi: 10.3389/fimmu.2018.02171.

26. Mulcahy M.J., Lester H.A. Granulocytes as models for human protein maker identification following nicotine exposure. J. Neurochem., 2017, Vol. 142, no. 2, pp. 151-161.

27. Nesterova I.V., Chudilova G.A., Pavlenko V.N., Tarakanov V.A. In vitro experimental rewiring of 4 neutrophilic granulocyte subsets from the pro-inflammatory to the anti-inflammatory phenotype in children with surgical purulent infection of soft tissue. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 819-824. doi: 10.15789/1563-0625-IVE-2311.

28. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nat. Rev. Immunol., 2008, Vol. 8, no. 1, pp. 34-47.

29. Rollet-Labelle E., Gilbert C., Naccache P.H. Modulation of human neutrophil responses to CD32 cross-linking by serine/threonine phosphatase inhibitors: cross-talk between serine/threonine and tyrosine phosphorylation. J. Immunol., 2000, Vol. 164, no. 2, pp. 1020-1028.

30. Serov D., Tikhonova I., Safronova V., Astashev M. Calcium activity in response to nAChR ligands in murine bone marrow granulocytes with different Gr-1 expression. Cell Biol. Int., 2021, Vol. 45, no. 7, рр. 1533-1545. 30. Silvestre-Roig C., Fridlender Z.G., Glogauer M., Scapini P. Neutrophil diversity in health and disease. Trends Immunol., 2019, Vol. 40, no. 7, рр. 565-583.

31. van Spriel A.B., Leusen J.H., van Egmond M., Dijkman H.B., Assmann K.J., Mayadas T.N., van de Winkel J.G. Mac-1 (CD11b/CD18) is essential for Fc receptor-mediated neutrophil cytotoxicity and immunologic synapse formation. Blood, 2001, Vol. 97, no. 8, pp. 2478-2486.

32. Venkatasubramanian K., Audhya T., Goldstein G. Binding of thymopoietin to the acetylcholine receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1986, Vol. 83, no. 10, рр. 3171-3174.

33. Wang Y., Jönsson F. Expression, role, and regulation of neutrophil Fcγ receptors. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1958. doi: 10.3389/fimmu.2019.01958.