Особенности «поляризации» Т-хелперов периферической крови при остром и хроническом саркоидозе

Саркоидоз является полисистемным иммуноопосредованным заболеванием неизвестной этиологии, при котором могут отмечаться поражения различных органов и, прежде всего, легкие. Выделяют два клинических варианта дебюта саркоидоза: острое/подострое течения саркоидоза (ОС, или синдром Лефгрена) и хроническую форму течения саркоидоза (ХС, или «не Лефгрен-синдром») с высоким риском развития фиброза легких. Целью данного исследования было изучение субпопуляционного состава «поляризованных» Т-хелперов центральной и эффекторной памяти у больных с острым (n = 19) и хроническим (n = 63) дебютом саркоидоза, контролем служили образцы периферической крови, полученные от 48 условно здоровых добровольцев. С использованием многоцветной проточной цитометрии было показано, что при ХС наблюдается достоверное снижение CD3⁺CD4⁺ лимфоцитов относительно как больных с ОС, так и группы контроля (38,94% (31,33-44,24) против 48,96% (43,34-53,54) и 47,63% (43,82-52,73), при р < 0,001 в обоих случаях). При ХС в циркуляции снижается как относительное, так и абсолютное содержание «наивных» Т-хелперов, а также СМ и ЕМ Т-хелперов при сравнении с контрольными значениями. У больных с ОС отмечено увеличение доли и концентрации в периферической крови ЕМ-клеток, способных к миграции в периферические воспаленные ткани, при сравнении с ХС. При анализе Т-хелперов популяции TEMRA отмечено увеличение как относительного, так и абсолютного содержания клеток данной популяции у больных с ОС относительно контрольных значений, так и пациентов с ХС. Достоверные различия по содержанию Th1- и Th2-клеток были отмечены только у пациентов с ХС (9,64% (7,06-13,65) против 13,80% (11,24-18,03) в контроле при р < 0,001, а также 11,96% (9,86-14,78) против 10,67% (9,13-12,98) в контроле при р = 0,048 соответственно). Достоверных различий по относительному содержанию CXCR5-CCR6+Th17 и CXCR5+ фолликулярным Т-хелперам (Tfh) отмечено не было. Для обеих групп пациентов с саркоидозом было показано снижение доли «не классических» Th17 и DN Th17 на фоне увеличения уровня DP Th17-клеток в рамках общего пула CXCR5-CCR6⁺ СМ Th, тогда как «классические» Th17 у пациентов с хроническим дебютом заболевания повышались. Сходная динамика изменения баланса между отдельными субпопуляциями Th17 была отмечена при исследовании CCR6 позитивных EM Th, способных покидать циркуляцию и мигрировать на периферию. Таким образом, полученные нами результаты подчеркивают важность баланса между различными субпопуляциями Th17-клеток при различных течениях саркоидоза, а также указывают на высокую значимость этих клеток как перспективных мишеней в терапии саркоидоза.

1. Визель А.А., Визель И.Ю., Амиров Н.Б. Эпидемиология саркоидоза в Российской Федерации // Вестник современной клинической медицины, 2017. Т. 10, № 5. С. 66-73.

2. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2018. 720 с.

3. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 3. С. 239-250. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.

4. Лазарева Н.М., Кудрявцев И.В., Баранова О.П., Серебрякова М.К., Бажанов А.А., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А. Анализ субпопуляций В-лимфоцитов в периферической крови больных саркоидозом при разной степени активности заболевания // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 6. С. 1081 1098. doi: 10.15789/15630625-2019-6-1081-1098.

5. Agostini C., Cassatella M., Zambello R., Trentin L., Gasperini S., Perin A., Piazza F., Siviero M., Facco M., Dziejman M., Chilosi M., Qin S., Luster A.D., Semenzato G. Involvement of the IP-10 chemokine in sarcoid granulomatous reactions. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 11, pp. 6413-6420.

6. Belperio J.A., Dy M., Murray L., Burdick M.D., Xue Y.Y., Strieter R.M., Keane M.P. The role of the Th2 CC chemokine ligand CCL17 in pulmonary fibrosis. J. Immunol., 2004, Vol. 173, no. 7, pp. 4692-4698.

7. Bennett D., Bargagli E., Refini R.M., Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of sarcoidosis. Expert Rev. Respir. Med., 2019, Vol. 13, no. 10, pp. 981-991.

8. Broos C.E., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: Disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 476-483.

9. Broos C.E., Koth L.L., van Nimwegen M., In ‘tVeen J.C.C.M., Paulissen S.M.J., van Hamburg J.P., Annema J.T., Heller-Baan R., Kleinjan A., Hoogsteden H.C., Wijsenbeek M.S., Hendriks R.W., van den Blink B., Kool M. Increased T-helper 17.1 cells in sarcoidosis mediastinal lymph nodes. Eur Respir J., 2018, Vol. 51, no. 3, 1701124. doi: 10.1183/13993003.01124-2017.

10. Broquet A., Jacqueline C., Davieau M., Besbes A., Roquilly A., Martin J., Caillon J., Dumoutier L., Renauld J.C., Heslan M., Josien R., Asehnoune K. Interleukin-22 level is negatively correlated with neutrophil recruitment in the lungs in a Pseudomonas aeruginosa pneumonia model. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 11010. doi: 10.1038/s41598-017-11518-0.

11. Ding J., Dai J., Cai H., Gao Q., Wen Y. Extensively disturbance of regulatory T cells – Th17 cells balance in stage II pulmonary sarcoidosis. Int. J. Med. Sci., 2017, Vol. 14, no. 11, pp. 1136-1142.

12. Duhen T., Geiger R., Jarrossay D., Lanzavecchia A., Sallusto F. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat. Immunol., 2009, Vol. 10, no. 8, pp. 857-863.

13. Facco M., Baesso I., Miorin M., Bortoli M., Cabrelle A., Boscaro E., Gurrieri C., Trentin L., Zambello R., Calabrese F., Cassatella M.A., Semenzato G., Agostini C. Expression and role of CCR6/CCL20 chemokine axis in pulmonary sarcoidosis. J. Leukoc. Biol., 2007, Vol. 82, no. 4, pp. 946-955.

14. Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.

15. Georas S.N., Chapman T.J., Crouser E.D. Sarcoidosis and T-helper cells. Th1, Th17, or Th17.1? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no 11, pp. 1198-1200.

16. Golovkin A., Kalinina O., Bezrukikh V., Aquino A., Zaikova E., Karonova T., Melnik O., Vasilieva E., Kudryavtsev I. Imbalanced immune response of T-Cell and B-Cell subsets in patients with moderate and severe COVID-19. Viruses, 2021, Vol. 13, no. 10, 1966. doi: 10.3390/v13101966.

17. Greaves S.A., Atif S.M., Fontenot A.P. Adaptive immunity in pulmonary sarcoidosis and chronic beryllium disease. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 474. doi: 10.3389/fimmu.2020.00474.

18. Hauber H.P., Gholami D., Meyer A., Pforte A. Increased interleukin-13 expression in patients with sarcoidosis. Thorax, 2003, Vol. 58, no. 6, pp. 519-524.

19. Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-Cells in sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 11, pp. 21463-21473.

20. Kudryavtsev I., Serebriakova M., Starshinova A., Zinchenko Y., Basantsova N., Malkova A., Soprun L., Churilov L.P., Toubi E., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. Imbalance in B cell and T follicular helper cell subsets in pulmonary sarcoidosis. Sci Rep., 2020, Vol. 10, no. 1, 1059. doi: 10.1038/s41598-020-57741-0.

21. Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Golovkin A.S., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. CD39+ expression by regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis and Lofgren’s syndrome. Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 3. pp. 467-478. doi: 10.15789/1563-0625-2019-3-467478.

22. Kumar P., Rajasekaran K., Palmer J.M., Thakar M.S., Malarkannan S. IL-22: An evolutionary missing-link authenticating the role of the immune system in tissue regeneration. J. Cancer., 2013, Vol. 4, no. 1, pp. 57-65.

23. Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Isakov D.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. chemokines CCL17 and CCL22 in sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 791-798. doi: 10.15789/1563-0625-CCA-2340.

24. Locke L.W., Crouser E.D., White P., Julian M.W., Caceres E.G., Papp A.C., Le V.T., Sadee W., Schlesinger L.S. IL-13-regulated macrophage polarization during granuloma formation in an in vitro human sarcoidosis model. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2019, Vol. 60, no. 1, pp. 84-95.

25. Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.

26. Ly N.T.M., Ueda-Hayakawa I., Nguyen C.T.H., Okamoto H. Exploring the imbalance of circulating follicular helper CD4+ T cells in sarcoidosis patients. J. Dermatol. Sci., 2020, Vol. 97, no. 3, pp. 216-224.

27. Malkova A., Starshinova A., Zinchenko Y., Gavrilova N., Kudryavtsev I., Lapin S., Mazing A., Surkova E., Pavlova M., Belaeva E., Stepanenko Т., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. New laboratory criteria of the autoimmune inflammation in pulmonary sarcoidosis and tuberculosis. Clin. Immunol., 2021, Vol. 227, 108724. doi: 10.1016/j.clim.2021.108724.

28. Miedema J.R., Kaiser Y., Broos C.E., Wijsenbeek M.S., Grunewald J., Kool M. Th17-lineage cells in pulmonary sarcoidosis and Löfgren’s syndrome: Friend or foe? J. Autoimmun., 2018, Vol. 87, pp. 82-96.

29. Moller D.R. Cells and cytokines involved in the pathogenesis of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 1999, Vol. 16, no. 1, pp. 24-31.

30. Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A. The Roles of T Helper 1, T Helper 17 and кegulatory T Cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 334-339.

31. Nguyen C.T.H., Kambe N., Ueda-Hayakawa I., Kishimoto I., Ly N.T.M., Mizuno K., Okamoto H. TARC expression in the circulation and cutaneous granulomas correlates with disease severity and indicates Th2-mediated progression in patients with sarcoidosis. Allergol. Int., 2018, Vol. 67, no. 4, pp. 487-495.

32. Nguyen Q.P., Deng T.Z., Witherden D.A., Goldrath A.W. Origins of CD4+ circulating and tissue-resident memory T-cells. Immunology, 2019, Vol. 157, no. 1, pp. 3-12.

33. Palchevskiy V., Hashemi N., Weigt S.S., Xue Y.Y., Derhovanessian A., Keane M.P., Strieter R.M., Fishbein M.C., Deng J.C., Lynch J.P., Elashoff R., Belperio J.A. Immune response CC chemokines CCL2 and CCL5 are associated with pulmonary sarcoidosis. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011, Vol. 4, 10. doi: 10.1186/1755-1536-4-10.

34. Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.

35. Ramstein J., Broos C.E., Simpson L.J., Ansel K.M., Sun S.A., Ho M.E., Woodruff P.G., Bhakta N.R., Christian L., Nguyen C.P., Antalek B.J., Benn B.S., Hendriks R.W., van den Blink B., Kool M., Koth L.L. IFN-γproducing T-Helper 17.1 Cells are increased in sarcoidosis and are more prevalent than T-Helper type 1 Cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no. 11, pp. 1281-1291.

36. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

37. Sallusto F., Zielinski C.E., Lanzavecchia A. Human Th17 subsets. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 9, pp. 2215-2220.

38. Shamaei M., Mortaz E., Pourabdollah M., Garssen J., Tabarsi P., Velayati A., Adcock I.M. Evidence for M2 macrophages in granulomas from pulmonary sarcoidosis: A new aspect of macrophage heterogeneity. Hum. Immunol., 2018, Vol. 79, no. 1, pp. 63-69.

39. Shigehara K., Shijubo N., Ohmichi M., Takahashi R., Kon S., Okamura H., Kurimoto M., Hiraga Y., Tatsuno T., Abe S., Sato N. IL-12 and IL-18 are increased and stimulate IFN-gamma production in sarcoid lungs. J. Immunol., 2001, Vol. 166, no. 1, pp. 642-649.

40. Simonian P.L., Wehrmann F., Roark C.L., Born W.K., O’Brien R.L., Fontenot A.P. γδ T cells protect against lung fibrosis via IL-22. J. Exp. Med., 2010, Vol. 207, no. 10, pp. 2239-2253.

41. Starshinova A.A., Malkova A.M., Basantsova N.Y., Zinchenko Y.S., Kudryavtsev I.V., Ershov G.A., Soprun L.A., Mayevskaya V.A., Churilov L.P., Yablonskiy P.K. Sarcoidosis as an Autoimmune Disease. Front. Immunol., 2020, Vol. 10, 2933. doi: 10.3389/fimmu.2019.02933.

42. Tarasidis A., Arce S. Immune response biomarkers as indicators of sarcoidosis presence, prognosis, and possible treatment: An immunopathogenic perspective. Autoimmun Rev., 2020, Vol. 19, no. 3, 102462. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102462.

43. Ten Berge B., Paats M.S., Bergen I.M., van den Blink B., Hoogsteden H.C., Lambrecht B.N., Hendriks R.W., Kleinjan A. Increased IL-17A expression in granulomas and in circulating memory T cells in sarcoidosis. Rheumatology (Oxford), 2012, Vol. 51, no. 1, pp. 37-46.

44. Wacleche V.S., Goulet J.P., Gosselin A., Monteiro P., Soudeyns H., Fromentin R., Jenabian M.A., Vartanian S., Deeks S.G., Chomont N., Routy J.P., Ancuta P. New insights into the heterogeneity of Th17 subsets contributing to HIV-1 persistence during antiretroviral therapy. Retrovirology, 2016, Vol. 13, no. 1, 59. doi: 10.1186/s12977-0160293-6.

45. Zhang H., Costabel U., Dai H. The role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.