Клеточные механизмы поддержания фетоматеринской толерантности во время беременности

Беременность является иммунологическим парадоксом, так как плод, несущий отцовские антигены, представляет собой полуаллогенный трансплантат, который должен отторгаться организмом матери, но в то же время плод полностью защищен от иммунной атаки, что предполагает сложные механизмы фето-материнского взаимодействия. Гормональные, аутокринные и паракринные иммунные сигналы и нейрональные пути играют важную роль в формировании и поддержании беременности. Беременность считается динамичным и активно модулируемым иммунологическим процессом, поэтому каждая стадия беременности, включая имплантацию эмбриона, плацентацию, развитие плода и роды, представлена уникальным иммунным статусом. Изучение механизмов поддержания беременности является жизненно важным для решения проблем невынашивания беременности неясной этиологии. Успешная беременность тесно связана со способностью материнской иммунной системы правильно адаптироваться к каждой конкретной стадии гестации. В данном обзоре рассмотрены основные клеточные популяции, такие как регуляторные подтипы T- и B-клеток, T-хелперные клетки, децидуальные натуральные киллеры, миелоидные супрессоры, эритроидные ядросодержащие клетки, которые обеспечивают фето-материнскую толерантность с помощью различных межклеточных и гуморальных механизмов. Материнские иммунные клетки в плаценте не атакуют клетки плода (трофобласты) из-за толерогенного микроокружения, созданного регуляторными Т-клетками и другими иммунными клетками. Во время беременности каждая субпопуляция Т-хелперных клеток играет ключевую роль в стимулировании развития плода за счет продукции ангиогенных факторов, обеспечивая иммунный надзор и подавляя аберрантные реакции эффекторных клеток против полуаллогенного плода. Накопление миелоидных супрессоров особенно актуально там, где для выживания необходима иммунная толерантность. Децидуальные NK-клетки тесно взаимодействуют с клетками трофобласта и секретируют цитокины, которые способствуют росту, опосредуют дифференцировку, инвазию трофобластов и ремоделирование спиральной артерии. Благоприятное толерогенное состояние в утробе матери предрасполагает новорожденного к тяжелым инфекциям, особенно тем, которые вызваны внутриклеточными патогенами, поэтому толерантность плода может отличаться от других типов толерантности из-за наличия различных клеток-иммуносупрессоров, таких как эритроидные клетки-супрессоры у новорожденных. По мере развития беременности свойства этих клеток динамически изменяются, чтобы своевременно удовлетворить возникающие при беременности запросы. Понимание иммунологических изменений, вызванных беременностью, может не только раскрыть новые терапевтические стратегии для улучшения исходов беременности, но и новые аспекты работы иммунной толерантности, применимые в других физиологических и патологических контекстах.

1. Цырлова И.Г., Чеглякова В.В., Козлов В.А. Иммунодепрессивный эффект популяций клеток с различной эритропоэтической активностью у зародышей и новорожденных мышей // Онтогенез, 1985. Т. 16, № 2. С. 143-148.

2. Al-Khunaizi N.R., Tabbara K.S., Farid E.M. Is there a role for HLA-G in the induction of regulatory T cells during the maintenance of a healthy pregnancy? Am. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 84, no. 2, e13259. doi: 10.1111/ aji.13259.

3. Arck P.C., Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring’s health. Nat. Med., 2013, Vol. 19, no. 5, pp. 548-556.

4. Arnaiz-Villena A., Juarez I., Suarez-Trujillo F., López-Nares A., Vaquero C., Palacio-Gruber J., MartinVilla J.M. HLA-G: Function, polymorphisms and pathology. Int. J. Immunogenet., 2021, Vol. 48, no. 2, pp. 172-192.

5. Benner M., Feyaerts D., García C.C., Inci N., López S.C., Fasse E., Shadmanfar W., van der Heijden O.W.H., Gorris M.A.J., Joosten I., Ferwerda G., van der Molen R.G. Clusters of tolerogenic B cells feature in the dynamic immunological landscape of the pregnant uterus. Cell Rep., 2020, Vol. 32, no. 13, 108204. doi: 10.1016/j.celrep.2020.

6. Chekol Abebe E., Asmamaw Dejenie T., Mengie Ayele T., Dagnew Baye N., Agegnehu Teshome A., Tilahun Muche Z. The role of regulatory B cells in health and diseases: a systemic review. J. Inflamm. Res., 2021, Vol. 14, pp. 75-84.

7. Crespo Â.C., Mulik S., Dotiwala F., Ansara J.A., Sen Santara S., Ingersoll K., Ovies C., Junqueira C., Tilburgs T., Strominger J.L., Lieberman J. Decidual NK cells transfer granulysin to selectively kill bacteria in trophoblasts. Cell, 2020, Vol. 182, no. 5, pp. 1125-1139.e18.

8. D’Addio F., Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M., Yagita H., Azuma M., Sayegh M.H., Guleria I. The link between the PDL1 costimulatory pathway and Th17 in fetomaternal tolerance. J. Immunol., 2011, Vol. 187, no. 9, pp. 4530-4541.

9. Das M., Kale V. Extracellular vesicles: Mediators of embryo-maternal crosstalk during pregnancy and a new weapon to fight against infertility. Eur. J. Cell Biol., 2020, Vol. 99, no. 8, 151125. doi: 10.1016/j.ejcb.2020.151125.

10. Delyea C., Bozorgmehr N., Koleva P., Dunsmore G., Shahbaz S., Huang V., Elahi S. CD71+ erythroid suppressor cells promote fetomaternal tolerance through Arginase-2 and PDL-1. J. Immunol., 2018, Vol. 200, no. 12, pp. 4044-4058.

11. Djurisic S., Hviid T.V. HLA Class Ib molecules and immune cells in pregnancy and preeclampsia. Front Immunol., 2014, Vol. 5, 652. doi: 10.3389/fimmu.2014.00652.

12. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. Endocr. Rev., 2005, Vol. 26, no. 1, pp. 44-62.

13. Douglas A.J. Mother-offspring dialogue in early pregnancy: impact of adverse environment on pregnancy maintenance and neurobiology. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry., 2011, Vol. 35, no. 5, pp. 1167-1177.

14. Dumitru C.A., Moses K., Trellakis S., Lang S., Brandau S. Neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: immunophenotyping, cell biology and clinical relevance in human oncology. Cancer Immunol. Immunother., 2012, Vol. 61, no. 8, pp. 1155-1167.

15. Dunsmore G., Bozorgmehr N., Delyea C., Koleva P., Namdar A., Elahi S. Erythroid suppressor cells compromise neonatal immune response against bordetella pertussis. J. Immunol., 2017, Vol. 199, no. 6, pp. 2081-2095.

16. Dunsmore G., Koleva P., Sutton R.T., Ambrosio L., Huang V., Elahi S. Mode of delivery by an ulcerative colitis mother in a case of twins: Immunological differences in cord blood and placenta. World J. Gastroenterol., 2018, Vol. 24, no. 42, pp. 4787-4797.

17. Elahi S., Ertelt J.M., Kinder J.M., Jiang T.T., Zhang X., Xin L., Chaturvedi V., Strong B.S., Qualls J.E., Steinbrecher K.A., Kalfa T.A., Shaaban A.F., Way S.S. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature, 2013, Vol. 504, no. 7478, pp. 158-162.

18. Esteve-Solé A., Luo Y., Vlagea A., Deyà-Martínez Á., Yagüe J., Plaza-Martín A.M., Juan M., Alsina L. B regulatory cells: players in pregnancy and early life. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 7, 2099. doi: 10.3390/ ijms19072099.

19. Ferreira L.M.R., Meissner T.B., Tilburgs T., Strominger J.L. HLA-G: At the interface of maternal-fetal tolerance. Trends Immunol., 2017, Vol. 38, no. 4, pp. 272-286.

20. Fu B., Li X., Sun R., Tong X., Ling B., Tian Z., Wei H. Natural killer cells promote immune tolerance by regulating inflammatory TH17 cells at the human maternal-fetal interface. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2013, Vol. 110, no. 3, pp. E231-40.

21. Fu B., Tian Z., Wei H. TH17 cells in human recurrent pregnancy loss and pre-eclampsia. Cell Mol Immunol., 2014, Vol. 11, no. 6, pp. 564-570.

22. Fu B, Wei H. Decidual natural killer cells and the immune microenvironment at the maternal-fetal interface. Sci China Life Sci., 2016, Vol. 59, no. 12, pp. 1224-1231.

23. Fu B., Zhou Y., Ni X., Tong X., Xu X., Dong Z., Sun R., Tian Z., Wei H. Natural killer cells promote fetal development through the secretion of growth-promoting factors. Immunity, 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 1100-1113.e6.

24. Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R., Kimura H., Mizunuma H. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 90, no. 1, pp. 105-110.

25. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Hochner-Celnikier D., Cross J., Fisher S., Yagel S. Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia. Mol. Hum. Reprod., 2000, Vol. 6, no. 1, pp. 88-95.

26. Gomez-Lopez N., Romero R., Hassan S.S., Bhatti G., Berry S.M., Kusanovic J.P., Pacora P., Tarca A.L. The cellular transcriptome in the maternal circulation during normal pregnancy: A longitudinal study. Front Immunol., 2019, Vol. 10, 2863. doi: 10.3389/fimmu.2019.02863.

27. Gomez-Lopez N., Romero R., Xu Y., Miller D., Unkel R., MacKenzie T.C., Frascoli M., Hassan S.S. Umbilical cord CD71+ erythroid cells are reduced in neonates born to women in spontaneous preterm labor. Am. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 76, no. 4, pp. 280-284.

28. Grzywa T.M., Nowis D., Golab J. The role of CD71+ erythroid cells in the regulation of the immune response. Pharmacol Ther., 2021, Vol. 228, 107927. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107927.

29. Guzman-Genuino R.M., Diener K.R. Regulatory B cells in pregnancy: lessons from autoimmunity, graft tolerance, and cancer. Front Immunol., 2017, Vol. 8, 172. doi: 10.3389/fimmu.2017.00172.

30. Guzman-Genuino R.M., Hayball J.D., Diener K.R. Regulatory B cells: dark horse in pregnancy immunotherapy? J. Mol. Biol., 2021, Vol. 433, no. 1, 166596. doi: 10.1016/j.jmb.2020.07.008.

31. Huang B., Faucette A.N., Pawlitz M.D., Pei B., Goyert J.W., Zhou J.Z., El-Hage N.G., Deng J., Lin J., Yao F., Dewar R.S. 3rd, Jassal J.S., Sandberg M.L., Dai J., Cols M., Shen C., Polin L.A., Nichols R.A. Jones T.B., Bluth M.H., Puder K.S., Gonik B., Nayak N.R., Puscheck E., Wei W.Z., Cerutti A., Colonna M., Chen K. Interleukin-33-induced expression of PIBF1 by decidual B cells protects against preterm labor. Nat. Med., 2017, Vol. 23, no. 1, pp. 128-135.

32. Jørgensen N., Persson G., Hviid T.V.F. The tolerogenic function of regulatory T cells in pregnancy and cancer. Front Immunol., 2019, Vol. 8, no. 10, 911. doi: 10.3389/fimmu.2019.00911.

33. Kang X., Zhang X., Liu Z., Xu H., Wang T., He L., Zhao A. Granulocytic myeloid-derived suppressor cells maintain feto-maternal tolerance by inducing Foxp3 expression in CD4+CD25- T cells by activation of the TGF-β/βcatenin pathway. Mol. Hum. Reprod., 2016, Vol. 22, no. 7, pp. 499-511.

34. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., Marmé A., Henes M., Rieber N., Hartl D., Poets C.F., Gille C. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur. J. Immunol., 2014, Vol. 44, no. 9, pp. 2582-2591.

35. Köstlin-Gille N., Gille C. Myeloid-derived suppressor cells in pregnancy and the neonatal period. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 584712. doi: 10.3389/fimmu.2020.584712.

36. Krop J., Heidt S., Claas F.H.J., Eikmans M. Regulatory T cells in pregnancy: it is not all about FoxP3. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1182. doi: 10.3389/fimmu.2020.01182.

37. La Rocca C., Carbone F., Longobardi S., Matarese G. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol. Lett., 2014, Vol. 162, no. 1, Pt A, pp. 41-48.

38. LeBien T.W., Tedder T.F. B lymphocytes: how they develop and function. Blood, 2008, Vol. 112, no. 5, pp. 1570-1580.

39. Liu S., Diao L., Huang C., Li Y., Zeng Y., Kwak-Kim J.Y.H. The role of decidual immune cells on human pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 124, pp. 44-53.

40. Masoumi Z., Maes G.E., Herten K., Cortés-Calabuig Á., Alattar A.G., Hanson E., Erlandsson L., Mezey E., Magnusson M., Vermeesch J.R., Familari M., Hansson S.R. Preeclampsia is associated with sex-specific transcriptional and proteomic changes in fetal erythroid cells. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 8, 2038. doi: 10.3390/ijms20082038.

41. Miller D., Romero R., Unkel R., Xu Y., Vadillo-Ortega F., Hassan S.S., Gomez-Lopez N. CD71+ erythroid cells from neonates born to women with preterm labor regulate cytokine and cellular responses. J. Leukoc. Biol., 2018, Vol. 103, no. 4, pp. 761-775.

42. Mjösberg J., Berg G., Jenmalm M.C., Ernerudh J. FOXP3+ regulatory T cells and T helper 1, T helper 2, and T helper 17 cells in human early pregnancy decidua. Biol. Reprod., 2010, Vol. 82, no. 4, pp. 698-705.

43. Mor G., Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 63, no. 6, pp. 425-433.

44. Nair S., Salomon C. Extracellular vesicles and their immunomodulatory functions in pregnancy. Semin. Immunopathol., 2018, Vol. 40, no. 5, pp. 425-437.

45. Norton M.T., Fortner K.A., Bizargity P., Bonney E.A. Pregnancy alters the proliferation and apoptosis of mouse splenic erythroid lineage cells and leukocytes. Biol. Reprod., 2009, Vol. 81, no. 3, pp. 457-464.

46. Persson G., Jørgensen N., Nilsson L.L., Andersen L.H.J., Hviid T.V.F. A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy? Hum. Immunol., 2020, Vol. 81, no. 4, pp. 127-133.

47. Robertson S.A., Care A.S., Moldenhauer L.M. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J. Clin. Invest., 2018, Vol. 128, no. 10, pp. 4224-4235.

48. Saito S., Nakashima A., Shima T., Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 63, no. 6, pp. 601-610.

49. Salvany-Celades M., van der Zwan A., Benner M., Setrajcic-Dragos V., Bougleux Gomes H.A., Iyer V., Norwitz E.R., Strominger J.L., Tilburgs T. Three types of functional regulatory T cells control T cell responses at the human maternal-fetal interface. Cell Rep., 2019, Vol. 27, no. 9, pp. 2537-2547.e5.

50. Sato Y. Endovascular trophoblast and spiral artery remodeling. Mol. Cell. Endocrinol., 2020, Vol. 503, 110699. doi: 10.1016/j.mce.2019.110699.

51. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V., Samarin D.M., Taraban V.Y., Sennikov S.V., Kozlov V.A. Characterization of erythroid cell-derived natural suppressor activity. Immunobiology, 1998, Vol. 198, no. 4, pp. 361-374.

52. Sennikov S.V., Krysov S.V., Injelevskaya T.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Production of cytokines by immature erythroid cells derived from human embryonic liver. Eur. Cytokine Netw., 2001, Vol. 12, no. 2, pp. 274-279.

53. Sennikov S.V., Krysov S.V., Silkov A.N., Injelevskaya T.V., Kozlov V.A. Production of IL-10, TNF-alpha, IFN-gamma, TGF-beta1 by different populations of erythroid cells derived from human embryonal liver. Cytokine, 2002, Vol. 17, no. 4, pp. 221-225.

54. Shigeta N., Kumasawa K., Tanaka A., Badger Wing J., Nakamura H., Sakaguchi S., Kimura T. Dynamics of effector and naïve Regulatory T cells throughout pregnancy. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 140, 103135. doi: 10.1016/j.jri.2020.103135.

55. Siegrist C.A. Neonatal and early life vaccinology. Vaccine, 2001, Vol. 19, no. 25-26, pp. 3331-3346.

56. Slawek A., Lorek D., Kedzierska A.E., Chelmonska-Soyta A. Regulatory B cells with IL-35 and IL-10 expression in a normal and abortion-prone murine pregnancy model. Am. J. Reprod. Immunol., 2020, Vol. 83, no. 3, e13217. doi: 10.1111/aji.13217.

57. Tao Y., Li Y.H., Piao H.L., Zhou W.J., Zhang D., Fu Q., Wang S.C., Li D.J., Du M.R. CD56(bright)CD25+ NK cells are preferentially recruited to the maternal/fetal interface in early human pregnancy. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 1, pp. 77-86.

58. Trowsdale J., Betz A.G. Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance. Nat. Immunol., 2006, Vol. 7, no. 3, pp. 241-246.

59. Tsuda S., Nakashima A., Shima T., Saito S. New paradigm in the role of regulatory T cells during pregnancy. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 573. doi: 10.3389/fimmu.2019.00573.

60. Vacca P., Cantoni C., Vitale M., Prato C., Canegallo F., Fenoglio D., Ragni N., Moretta L., Mingari M.C. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, Vol. 107, no. 26, pp. 11918-11923. doi: 10.1073/pnas.1001749107.

61. Wang W., Sung N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. T helper (Th) cell profiles in pregnancy and recurrent pregnancy losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh cells. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 2025. doi: 10.3389/ fimmu.2020.02025.

62. Wang Y., Liu Y., Shu C., Wan J., Shan Y., Zhi X., Sun L., Yi H., Yang Y.G., He J. Inhibition of pregnancyassociated granulocytic myeloid-derived suppressor cell expansion and arginase-1 production in preeclampsia. J. Reprod. Immunol., 2018, Vol. 127, pp. 48-54.

63. Yang C., Song G., Lim W. Effects of extracellular vesicles on placentation and pregnancy disorders. Reproduction, 2019, Vol. 158, no. 5, pp. R189-R196.

64. Yang F., Zheng Q., Jin L. Dynamic function and composition changes of immune cells during normal and pathological pregnancy at the maternal-fetal interface. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2317. doi: 10.3389/ fimmu.2019.02317.

65. Yie S.M., Taylor R.N., Librach C. Low plasma HLA-G protein concentrations in early gestation indicate the development of preeclampsia later in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2005, Vol. 193, no. 1, pp. 204-208.

66. Zhang J., Li H., Fan B., Xu W., Zhang X. Extracellular vesicles in normal pregnancy and pregnancy-related diseases. J. Cell Mol. Med., 2020, Vol. 24, no. 8, pp. 4377-4388.