РОЛЬ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

В настоящее время выявлено существование широкого спектра субпопуляций CD8⁺Тлимфоцитов, среди которых выделяют субпопуляции наивных и эффекторных клеток, а также клеток памяти. Считается, что CD8⁺Т-лимфоциты являются популяцией лимфоцитов, обладающей высокой цитотоксической активностью, что имеет чрезвычайное значение во время беременности. Учитывая, что каждая субпопуляция характеризуется совокупностью продуцируемых медиаторов, поверхностных и внутриклеточных маркеров, можно предположить их роль в патогенезе преждевременных родов. Это определило необходимость исследования роли наивных клеток, эффекторных клеток и клеток памяти в развитии спонтанных преждевременных родов. Данные о содержании наивных CD8⁺-лимфоцитов в периферической крови женщин с угрожающими преждевременными родами практически отсутствуют. Установлено, что инфильтрация CD8⁺-лимфоцитов в зоне маточно-плацентарного контакта была связана с развитием своевременных родов. Хронический хориоамнионит является наиболее распространенным состоянием при идиопатических преждевременных родах и характеризуется инфильтрацией материнских CD8⁺Т-клеток в хориоамниотические мембраны. В настоящее время считается, что хронические воспалительные поражения плаценты представляют собой материнское антифетальное отторжение. Это послужило поводом для исследования роли этих клеток в патогенезе преждевременных родов.

Цель – установить возможный патогенетический механизм преждевременных родов у женщин с угрожающими преждевременными родами на основании выявленных особенностей дифференцировки и функциональной активности СD8⁺-лимфоцитов на системном уровне.

Обследование женщин производилось на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения России. Всего было обследовано 126 женщин, которые ретроспективно были подразделены на 2 основные группы – женщины с угрожающими преждевременными родами (n = 68), которые была подразделена на 2 подгруппы – с исходом беременности преждевременные роды (n = 30) и своевременные роды (n = 38). В группу контроля вошли 58 женщин с неосложненным течением беременности и родившие своевременно. В популяции CD8⁺-лимфоцитов определяли содержание центральных – Tcm (CD45RACD62L⁺), претерминально-дифференциро ванных – Tem (CD45RACD62L^- ) и терминально-дифференцированных – Temra (CD45RA⁺CD62L^- ) клеток памяти. Во всех популяциях клеток памяти определяли содержание клеток, внутриклеточно продуцирующих Granzyme B. Исследования проводили с помощью моноклональных антител (мАТ) методом проточной цитофлюориметрии на цитометре FACSCanto II с использованием программного обеспечения FACSDiva (Becton Dickinson, США).

Проведен анализ особенностей относительного содержания СD8+-лимфоцитов в основной группе женщин в зависимости от исхода беременности. При сравнении пациенток, имеющих клинику угрожающих преждевременных родов, беременность которых завершилась преждевременно, выявлено более высокое содержание СD8⁺-лимфоцитов, чем в группе женщин, родивших своевременно, что свидельствует о высокой стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов у этой группы женщин. При угрожающих преждевременных родах происходит повышение содержания в периферической крови наивных СD8⁺-лимфоцитов. Данные о содержании наивных CD8⁺-лимфоцитов в периферической крови женщин с угрожающими преждевременными родами практически отсутствуют. Повышение уровня CD8⁺Tn более выражено в подгруппе женщин с благоприятным исходом беременности. Учитывая этот факт, можно предположить, что у женщин с развившимися преждевременными родами более низкий CD8⁺ Tn связан с их усиленной дифференцировкой в эффекторные Т-лимфоциты, с последующей их миграцией в зону плацентации. Этот процесс мог определять отмеченное нами снижение уровня терминально-дифференцированных гранзим-продуцирующих СD8⁺-лимфоцитов в подгруппе женщин с исходом беременности преждевременные роды, что совпало с литературными данными. 

1. Arenas-Hernandez M., Romero R., St. Louis D., Hassan S.S., Kaye E.B., Gomez-Lopez N. An imbalance between innate and adaptive immune cells at the maternal-fetal interface occurs prior to endotoxin-induced preterm birth. Cell. Mol. Immunol., 2016, Vol. 13, pp. 462-473.

2. Bhatti G., Romero R., Rice G.E., Fitzgerald W., Pacora P., Gomez-Lopez N., Kavdia M., Tarca A.L., Margolis L. Compartmentalized profiling of amniotic fluid cytokines in women with preterm labor. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 1, e0227881. doi:10.1371/journal.pone.0227881.

3. Brummelman J., Pilipow K., Lugli E. The Single-cell phenotypic identity of human CD8+ and CD4+ T Cells. Int. Rev.Cell Mol. Biol., 2018, Vol. 341, pp. 63-124.

4. Du M.R., Guo P.-F., Piao H.-L., Wang S.-C., Sun C., Jin L.-P., Tao Y., Li Y.-H., Zhang D., Zhu R., Fu Q., Li D.-J. Embryonic trophoblasts induce decidual regulatory T cell differentiation and maternal–fetal tolerance through thymic stromal lymphopoietin instructing dendritic cells. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 4, pp. 1502-1511.

5. Frascoli M., Coniglio L., Witt R., Jeanty C., Fleck-Derderian S., Myers D.E., Lee T.H., Keating S., Busch M.P., Norris P.J., Tang Q., Cruz G., Barcellos L.F., Gomez-Lopez N., Romero R., MacKenzie T.C. Alloreactive fetal T cells promote uterine contractility in preterm labor via IFN-γ and TNF-α. Sci. Transl. Med., 2018, Vol. 10, no. 438, eaan2263. doi: 10.1126/scitranslmed.aan2263.

6. Gomez-Lopez N., Romero R., Arenas-Hernandez M., Schwenkel G., St. Louis D., Hassan S.S., Mial T.N. In vivo activation of invariant natural killer T cells induces systemic and local alterations in T-cell subsets prior to preterm birth. Clin. Exp. Immunol., 2017, Vol. 189, pp. 211-225.

7. Gomez-Lopez N., Romero R., Panaitescu B., Leng Y., Xu Y., Tarca A.L., Faro J., Pacora P., Hassan S.S, Hsu C.-D. Inéammasome activation during spontaneous preterm labor with intra-amniotic infection or sterile intra-amniotic inéammation. J. Perinat. Med., 2020, Vol. 48, no. 3, pp. 222-233.

8. Kim C.J., Romero R., Chaemsaithong P., Kim J.-S. Chronic inflammation of the placenta: definition, classification, pathogenesis, and clinical significance. Am. J. Obstet. Gynecol., 2015, Vol. 213, no. 4 Suppl., pp. S53-S69.

9. Maymon E., Romero R., Bhatti G., Chaemsaithong P., Gomez-Lopez N., Panaitescu B., Chaiyasit N., Pacora P., Dong Z., Hassan S.S., Erez O. Chronic inflammatory lesions of the placenta are associated with an upregulation of amniotic fluid CXCR3: A marker of allograft rejection. J. Perinat. Med., 2018, Vol. 46, no. 2, pp. 123-137.

10. Pique-Regi, R., Romero, R., Tarca, A. L., Sendler, E. D., Xu, Y., Garcia-Flores, V., Leng Y., Luca F., Hassan S.S., Gomez-Lopez N. Single cell transcriptional signatures of the human placenta in term and preterm parturition. Elife, 2019, Vol. 8, e52004. doi: 10.7554/eLife.52004.

11. Romero R., Chaemsaithong P., Chaiyasit N., Docheva N., Dong Z., Kim C.J., Kim Y.M., Kim J.-S., Qureshi F., Jacques S.M., Yoon B.H., Chaiworapongsa T., Yeo L., Hassan S.S., Erez O., Korzeniewski S.J. CXCL10 and IL-6: Markers of two different forms of intra-amniotic inflammation in preterm labor. Am. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 78, no. 1, e12685. doi: 10.1111/aji.12685.

12. van Egmond A., van der Keur C., Swings G.M.J.S., Scherjon S.A., F.H. J. Claas 2. The possible role of virusspecific CD8+ memory T cells in decidual tissue. J. Reprod. Immunol., 2016, Vol. 113, pp. 1-8.

13. van der Zwan A., Bi K., Norwitz E.R., Crespo Â.C., Claas F.H., Strominger, J.L., Tilburgs, T. Mixed signature of activation and dysfunction allows human decidual CD8+ T cells to provide both tolerance and immunity. Proc. Natl Acad. Sci., 2018, Vol. 115, no. 2, pp. 385-390.

14. Voskoboinik I., Whisstock J.C., Trapani J.A. Perforin and granzymes: function, dysfunction and human pathology. Nat. Rev. Immunol., 2015, Vol. 15, no. 6, pp. 388-400.