Метаболические изменения лимфоцитов в условиях срыва иммунной толерантности у крыс

Широкая распространенность аутоиммунных заболеваний, характеризуемых ранним дебютом и высокими рисками инвалидизации населения, определяет актуальность работы, цель которой заключалась в изучении метаболических особенностей лимфоцитов на фоне адъювант-индуцированной аутоиммунной патологии у крыс. У крыс линии Wistar вызывали патологию субкутанным введением полного адъюванта Фрейнда, представляющего собой водно-масляную эмульсию, содержащую в качестве антигенов термически инактвированные микобактерии туберкулеза. Гематологические (общий анализ крови), биохимические (гидроперекиси, малоновый диальдегид (МДА), каталаза) и цитобиохимические изменения в лимфоцитах (лактатдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа; ЛДГ, СДГ) наблюдали в динамике. Рентгенографию проводили по окончании эксперимента. На начальной стадии (2 недели) формирования аутоиммунного артрита отмечается патологический лейкоцитоз (26,12±2,30 × 10⁹ /л, что на 65% выше контроля, p < 0,01), тромбоцитоз (675±30 × 10⁹ /л на фоне контроля 536±27 × 10⁹ /л, p < 0,01) и развивается окислительный стресс (увеличение гидроперекисей на 7% и МДА на 32%, p < 0,001); энергетический статус лимфоцитов повышается за счет роста активности ЛДГ на 6,5% и СДГ на 49% относительно контроля. В хронической стадии (7 недель) на фоне снижения системного воспаления (общее количество лейкоцитов в опыте 19,59±1,40 × 10⁹ /л, в контроле 13,68±0,86 × 10⁹ /л, p < 0,01; правый сдвиг в лейкоцитарной формуле) сохраняется оксидативный стресс (превышение МДА на 37% относительно контроля; активность каталазы снижается) и уменьшается активность ЛДГ (на 43%, p < 0,01) в лимфоцитах, что сопровождается их микроцитозом (коэффициент корреляции между радиусом лимфоцитов и активностью ЛДГ r_xy = 0,87). Наиболее характерные изменения затронули механизм энергетического обеспечения клеток: дыхательный коэффициент для контрольных животных (отношение ЛДГ/СДГ) варьирует в пределах 4,6-5,0, а на фоне формируемой патологии вклад процессов гликолиза существенным образом снижается до 3,2 ко 2-й неделе и 2,4 к 7-й неделе. На рентгенограмме к 7-й неделе у опытных животных отмечается неравномерное сужение суставных щелей, кистовидные образования и субхондральный склероз головок костей. В условиях аутоиммунного ревматоидного артрита у крыс выявляются нарушения метаболического статуса лимфоцитов в виде общего энергетического дефицита и дисбаланса между процессами гликолиза и окислительного фосфорилирования, что позволяет глубже раскрыть патогенез и определяет направление поиска средств молекулярно-таргетной терапии и профилактики заболевания.

1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Смирнова А.С. Анемия при ревматоидном артрите // Вестник Харьковского национального университета. Серия «Медицина», 2010. Т. 19, № 898. С. 76-82.

2. Кондрашова М.Н., Захарченко М.В., Хундерякова Н.В., Маевский Е.И. Цитобиохимический способ определения активности сукцинатдегидрогеназы, окисления эндогенной янтарной кислоты, сигнального действия микромолярных концентраций янтарной кислоты, его применение для количественной оценки уровня адренергической регуляции в организме, среда и набор для осуществления // Патент РФ№ 2364868. Патентообладатель Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН (ИТЭБ РАН), Кондрашова Мария Николаевна. Открытое акционерное общество «Диод»; опубликовано 20.08.2009.

3. Методы клинических лабораторных исследований / Под ред. В.С. Камышникова. 8-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2016. 736 с.

4. Москалец О.В. Роль инфекций в развитии аутоиммунных заболеваний // Казанский медицинский журнал, 2017. Т. 98, № 4. С. 586-591.

5. Пашнина И.А., Криволапова И.М., Козлова Е.С., Скоробогатова О.В. Иммунологические параметры у детей с артритами различной этиологии // Медицинская иммунология, 2011. Т. 13, № 4-5. С. 369-370. doi: 10.15789/1563-0625-2011-4-5-369-370.

6. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. Л.А. Даниловой. М.: Питер, 2003. 733 с.

7. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Мокрышева Н.Г. Роль генов системы HLA: от аутоиммунных заболеваний до COVID-19 // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 4. С. 9-15.

8. Шейбак В.М., Павлюковец А.Ю. Биохимическая гетерогенность Т-лимфоцитов // Вестник витебского государственного медицинского университет, 2018. Т. 17, № 6. С. 7-17.

9. Almeida L., Lochner M., Berod L., Sparwasser T. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin. Immunol., 2016, Vol. 28, no. 5, pp. 514-524.

10. Anaya J.M., Shoenfeld Y., Rojas-Villarraga A., Levy R.A., Cervera R., editors. Autoimmunity: from bench to bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press. 2013. 856 p.

11. Apostólico J. de S., Lunardelli V.A., Coirada F.C., Boscardin S.B., Rosa D.S. Adjuvants: classification, modus operandi, and licensing. J. Immunol. Res., 2016, Vol. 2016, 1459394. doi: 10.1155/2016/1459394.

12. Askanase A.D., Khalili L., Buyon J.P. Thoughts on COVID-19 and autoimmune diseases. Lupus Sci. Med., 2020, Vol. 7, no. 1, 000396. doi: 10.1136/lupus-2020-000396.

13. Billiau A., Matthys P. Modes of action of Freund’s adjuvants in experimental models of autoimmune diseases. J. Leukoc. Biol., 2001, Vol. 70, no. 6, pp. 849-860.

14. Cui X., Wang R., Bian P., Wu Q., Seshadri V.D.D., Liu L. Evaluation of antiarthritic activity of nimbolide against Freund’s adjuvant induced arthritis in rats. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 2019, Vol. 47, no. 1, pp. 3391- 3398.

15. Domblides C., Lartigue L., Faustin B. Metabolic Stress in the immune function of t cells, macrophages and dendritic cells. Cells, 2018, Vol. 7, no. 7, 68. doi: 10.3390/cells7070068.

16. Ehrenfeld M., Tincani A., Andreoli L., Cattalini M., Greenbaum A., Kanduc D., Alijotas-Reig J., Zinserling V., Semenova N., Amital H., Shoenfeld Y. COVID-19 and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2020, Vol. 19, no. 8, 102597. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102597.

17. Fontes J.A., Barin J.G., Talor M.V., Stickel N., Schaub J., Rose N.R., Čiháková D. Complete Freund’s adjuvant induces experimental autoimmune myocarditis by enhancing IL-6 production during initiation of the immune response. Immun. Inflamm. Dis., 2017, Vol. 5, no. 2, pp. 163-176.

18. Gerriets V.A., Rathmell J.C. Metabolic pathways in T cell fate and function. Trends Immunol., 2012, Vol. 33, no. 4, pp. 168-173.

19. Halpert G., Shoenfeld Y. SARS-CoV-2, the autoimmune virus. Autoimmun. Rev., 2020, Vol. 19, no. 12, 102695. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102695.

20. Jacobson P.B., Morgan S.J., Wilcox D.M., Nguyen P., Ratajczak C.A., Carlson R.P., Harris R.R., Nuss M. A new spin on an old model: in vivo evaluation of disease progression by magnetic resonance imaging with respect to standard inflammatory parameters and histopathology in the adjuvant arthritic rat. Arthritis Rheum., 1999, Vol. 42, no. 10, pp. 2060-2073.

21. Liu M., Gao Y., Zhang Y., Shi S., Chen Y., Tian J. The association between severe or dead COVID-19 and autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis. J. Infect., 2020, Vol. 81, no. 3, pp. 93-95.

22. Lorente L., Martín M.M., Franco A., Barrios Y., Cáceres J.J., Solé-Violán J., Perez A., Ramos J.A.M.Y., RamosGómez L., Ojeda N., Jiménez A., Working Group on COVID-19 Canary ICU; Annex. Members of the BIOMEPOC group. HLA genetic polymorphisms and prognosis of patients with COVID-19. Med. Intensiva (Engl. Ed.), 2021, Vol. 45, no. 2, pp. 96-103.

23. Macintyre A.N., Gerriets V.A., Nichols A.G., Michalek R.D., Rudolph M.C., Deoliveira D., Anderson S.M., Abel E.D., Chen B.J., Hale L.P., Rathmell J.C. The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function. Cell Metab., 2014, Vol. 20, no. 1, pp. 61-72.

24. Maciver N.J., Jacobs S.R., Wieman H.L., Wofford J.A., Coloff J.L., Rathmell J.C. Glucose metabolism in lymphocytes is a regulated process with significant effects on immune cell function and survival. J. Leukoc. Biol., 2008, Vol. 84, no. 4, pp. 949-957.

25. Nasonov E., Aleksandrova E.N., Novikov A.A. Autoimmune rheumatic diseases: results and prospects for esearches. Rheumatol. Sci. Pract., 2015, Vol. 53, no. 3, pp. 230-237.

26. Yang Z., Matteson E.L., Goronzy J.J., Weyand C.M. T-cell metabolism in autoimmune disease. Arthritis Res. Ther., 2015, Vol. 17, no. 1, 29. doi: 10.1186/s13075-015-0542-4.

27. Zhang P., Lu Q. Genetic and epigenetic influences on the loss of tolerance in autoimmunity. Cell. Mol. Immunol., 2018, Vol. 15, no 6, pp. 575-585.

28. Zheng Y., Collins S.L., Lutz M.A., Allen A.N., Kole T.P., Zarek P.E., Powell J.D. A role for mammalian target of rapamycin in regulating T cell activation versus anergy. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 4, pp. 2163-2170.