Аллогенный биоматериал – ингибитор фиброза в ишемически поврежденном миокарде

Инъекционные аллогенные децеллюляризированные биоматериалы разрабатываются как в качестве скаффолдов для доставки клеточных продуктов, так и в виде самостоятельных фармакологических средств, оказывающих воздействие на каскад тканевых реакций в период постишемического ремоделирования миокарда. Продукты биодеградации биоматериалов могут влиять на клеточные процессы и цитокиновую направленность, которая определяет стратегию заживления поврежденной ткани. В данной работе показано влияние биоматериала на экспрессию ключевых фиброгенных клеточных факторов клетками тканевого ложа и определена степень повреждения миокарда при его ишемическом повреждении в эксперименте.

Цель исследования – определение зоны рубцового перерождения миокарда и выявление ключевых фиброгенных факторов (bFGF-1, TGFb1, MMP-9), а также TIMP-2 (антагонист MMP-9) при острой и подострой стадиях инфаркта миокарда в условиях имплантации аллогенного диспергированного биоматериала в эксперименте.

Крысам-самцам линии «Вистар» лигировали коронарную артерию левого желудочка. Все животные были разделены на 3 группы – I опытную (n = 50), II опытную (n = 50), контрольную (n = 50). В I опытной группе лигирование артерии одновременно сопровождали интрамиокардиальным введением суспензии аллогенного диспергированного биоматериала (2 мг), во II опытной группе введение аллогенного диспергированного биоматериала осуществляли спустя 5 суток после коронароокклюзии, в контрольной группе вводили физиологический раствор. Животных выводили из опыта на 3-и, 7-е, 14-е, 30-е, 45-е сутки. Применяли общегистологические (окрашивание гематоксилином и эозином, по Маллори) и иммуногистохимические (MMP-9, TGFb1, bFGF-1, TIMP-2), статистические методы исследования. Проводили подсчет положительно окрашенных клеток и индекс площади рубца.

Выявлено, что при применении аллогенного диспергированного биоматериала наблюдалось пятикратное снижение степени рубцового перерождения в обеих опытных группах при острой и подострой стадиях ишемического повреждения миокарда по сравнению с контрольной группой. Обнаружено значительное снижение уровня экспрессии клетками фиброгенных факторов на протяжении всего экперимента: MMP-9, TGFb1, bFGF-1 и повышение степени активности ингибитора металлопротеиназ TIMP-2 клетками соединительной ткани.

Децеллюляризированный аллогенный биоматериал служит ингибитором фиброза, способен изменить паракринную регуляцию миокарда и способствует кардиопротекции при ремоделировании миокарда в начальных сроках после ишемического повреждения.

1. Лебедева А.И. Регуляция паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при коррекции дефектов скелетной мышцы аллогенным биоматериалом // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2014. № 1. С. 51-56.

2. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Гареев Е.М., Попов С.В., Афанасьев С.А. Стимуляция аутологичных прогениторных и коммитированных клеток в ишемически поврежденном миокарде // Российский кардиологический журнал, 2018. № 11. С. 123-129.

3. Лебедева А.И., Муслимов С.А., Гареев Е.М., Попов С.В., Афанасьев С.А., Кондратьева Д.С. Экспериментальный кардиомиогенез в условиях применения различных доз аллогенного биоматериала // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2018. Т. 165, № 6. С. 753-756.

4. Мулдашев Э.Р., Уимен Т.Дж., Курчатова Н.Н. Влияние экстракта трансплантата для пластики века серии AlloplantTM на синтез ДНК в культуре клеток // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1994. Т. 1. С. 75-79.

5. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981. 312 с.

6. Clarke M.S., Caldwell R.W., Chiao H., Miyake K., McNeil P.L. Contraction-induced cell wounding and release of fibroblast growth factor in heart. Circ. Res., 1995, Vol. 76, no. 6, pp. 927-934.

7. Faul C. Cardiac actions of fibroblast growth factor 23. Bone, 2017, Vol. 100, pp. 69-79.

8. Joki Y., Ohashi K., Yuasa D., Shibata R., Ito M., Matsuo K., Kambara T., Uemura Y., Hayakawa S., Hiramatsu-Ito M., Kanemura N., Ogawa H., Daida H., Murohara T., Ouchi N. FGF21 attenuates pathological myocardial remodeling following myocardial infarction through the adiponectin-dependent mechanism. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2015, Vol. 459, no. 1, pp. 124-130.

9. Kaye D., Pimental D., Prasad S., Mäki T., Berger H.J., McNeil P.L., Smith T.W., Kelly R.A. Role of transiently altered sarcolemmal membrane permeability and basic fibroblast growth factor release in the hypertrophic response of adult rat ventricular myocytes to increased mechanical activity in vitro. J. Clin. Invest., 1996, Vol. 97, no. 2, pp. 281-291.

10. LeBert D.C., Squirrell J.M., Rindy J., Broadbridge E., Lui Y., Zakrzewska A., Eliceiri K.W., Meijer A.H., Huttenlocher A. Matrix metalloproteinase 9 modulates collagen matrices and wound repair. Development, 2015, Vol. 142, no. 12, pp. 2136-2146.

11. Liao H., Zhou G.-Q. Development and progress of engineering of skeletal muscle tissue. Tissue Eng. Part B. Rev., 2009, Vol. 15, no. 3, pp. 319-331.

12. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-β and the TGF-β family: Context-dependent roles in cell and tissue physiology. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2016, Vol. 8, no. 5, a021873. doi: 10.1101/cshperspect.a021873.

13. Peterson J.T., Hallak H., Johnson L., Li H., O'Brien P.M., Sliskovic D.R., Bocan T.M., Coker M.L., Etoh T., Spinale F.G. Matrix metalloproteinase inhibition attenuates left ventricular remodeling and dysfunction in a rat model of progressive heart failure. Circulation, 2001, Vol. 103, no. 18, pp. 2303-2309.

14. Wall S.T., Yeh C.C., Tu R.Y.K., Mann M.J., Healy K.E. Biomimetic matrices for myocardial stabilization and stem cell transplantation. J. Biomed. Mater. Res. A., 2010, Vol. 95, no. 4, pp. 1055-1066.

15. Ziora D., Dworniczak S., Kozielski J. Induced sputum metalloproteinases and their inhibitors in relation to exhaled nitrogen oxide and sputum nitric oxides and other inflammatory cytokines in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Physiol. Pharmacol., 2008, Vol. 59, Suppl. 6, pp. 809-817.