Особенности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных анкилозирующим спондилитом на фоне генно-инженерной биологической терапии

Целью исследования явилось сравнительное изучение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных анкилозирующим спондилитом (АС), получающих различные виды генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Обследовано 58 пациентов в возрасте 20-58 лет с диагнозом АС на фоне лечения анти-TNFα и анти-IL-17 препаратами, а также получавших традиционную противовоспалительную терапию. Диагноз «АС» устанавливался на основании модифицированных Нью-Йоркских критериев. Активность заболевания оценивалась с помощью индексов BASDAI и ASDAS с использованием СОЭ и СРБ согласно текущей номенклатуре, утвержденной Assessment of SpondyloArthritis International Society и Outcome Measures in Rheumatology. В качестве контроля обследовано 45 здоровых людей в возрасте 18-57 лет. Исследование фенотипического состава T-лимфоцитов проводили методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной периферической крови. Установлено, что субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных АС значительно различается в зависимости от типа проводимой терапии. У больных АС на фоне традиционной противовоспалительной терапии в крови снижается содержание Т-лимфоцитов, но при повышении относительного количества Т-клеток с высоким уровнем эффекторного потенциала и секреции цитокинов. Отрицательные взаимосвязи уровней цитотоксических Т-клеток эффекторной памяти и пре-эффекторов с лабораторными и клиническими показателями активности воспаления при АС характеризуют недостаточную эффективность традиционной терапии. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных АС на фоне анти-IL-17 терапии полностью соответствует контрольным значениям. Однако, исходя из многочисленных взаимосвязей между иммунологическими и клинико-лабораторными показателями, сделано заключение об ингибирующем влиянии анти-IL-17 терапии на активность суставного воспаления, тогда как состояние субпопуляционного состава Т-клеток будет зависеть от стандартных средств противовоспалительной терапии. Наиболее выраженные изменения в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов обнаружены у больных АС при анти-TNFα терапии, что проявляется в снижении эффекторного потенциала Th-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. При этом, у больных АС именно на фоне анти-TNFα терапии обнаружена минимальная частота внескелетных проявлений. Соответственно, более высокая эффективность ГИБТ (по сравнению с традиционными методами терапии) определяется механизмами воздействия на иммунные мишени патогенеза АС, что проявляется, в том числе, изменением субпопуляционного состава Т-лимфоцитов. Причем, исходя из полученных результатов, применение анти-TNFα в сравнении с ингибиторами анти-IL-17 в большей степени оказывает влияние на фенотипический состав Т-клеток.

1. Ахунова Р.Р., Ахунова Г.Р. Комплексный подход к терапии анкилозирующего спондилита с позиции международной классификации функционирования // Архивъ внутренней медицины, 2020. Т. 10, № 1. С. 5-9.

2. Воронина Е.В., Лобанова Н.В., Яхин И.Р., Романова Н.А., Серегин Ю.А. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой терапии моноклональными антителами // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 6. С. 797-806. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-797-806.

3. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2018. 720 с.

4. Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Козлов И.Г., Кудлай Д.А., Продеус А.П., Борисов А.Г. Клиническая иммунология: практическое пособие для врачей. Красноярск: Поликор, 2020. 386 с.

5. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Васильева Е.В., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян Арег А. Фенотипическая характеристика цитотоксических Т-лимфоцитов: регуляторные и эффекторные молекулы» // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 2. С. 227-240. doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-227-240.

6. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К. Определение основных субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов методом многоцветной проточной цитометрии // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 6. С. 525-538. doi: 10.15789/1563-0625-2015-6-525-538.

7. Насонов Е.Л., Коротаева Т.В., Дубинина Т.В., Лила А.М. Ингибиторы ИЛ23/ИЛ17 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые горизонты // Научно-практическая ревматология, 2019. Т. 57, № 4. С. 400-406.

8. Эрдес Ш.Ф. Интерлейкин 17А – новая мишень антицитокиновой терапии анкилозирующего спондилита // Научно-практическая ревматология, 2016. Т. 54, № 1S. С. 60-66.

9. Abdal S.J., Yesmin S., Shazzad M.N., Azad M.A.K., Shahin M.A., Choudhury M.R., Islam M.N., Haq S.A. Development of a Bangla version of the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Int. J. Rheum. Dis., 2021, Vol. 24, no. 1, pp. 74-80.

10. Ahmadi M., Hajialilo M., Dolati S., Eghbal-Fard S., Heydarlou H., Ghaebi M., Ghassembaglou A., AghebatiMaleki L., Samadi Kafil H., Kamrani A., Rahnama B., Rikhtegar R., Yousefi M. The effects of nanocurcumin on Treg cell responses and treatment of ankylosing spondylitis patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Cell. Biochem., 2020, Vol. 121, no. 1, pp. 103-110.

11. Al-Mossawi M.H., Chen L., Fang H., Ridley A., de Wit J., Yager N., Hammitzsch A., Pulyakhina I., Fairfax B.P., Simone D., Yi Y., Bandyopadhyay S., Doig K., Gundle R., Kendrick B., Powrie F., Knight J.C., Bowness P. Unique transcriptome signatures and GM-CSF expression in lymphocytes from patients with spondyloarthritis. Nat. Commun., 2017, Vol. 8, no. 1, 1510. doi: 10.1038/s41467-017-01771-2.

12. Chen B., Li J., He C., Li D., Tong W., Zou Y., Xu W. Role of HLA-B27 in the pathogenesis of ankylosing spondylitis (Review). Mol. Med. Rep., 2017, Vol. 15, no. 4, pp. 1943-1951.

13. Chen L., Liu L., Xie Z.Y., Wang F., Sinkemani A., Zhang C., Wang X.H., Wang K., Hong X., Wu X.T. Endoplasmic reticulum stress facilitates the survival and proliferation of nucleus pulposus cells in TNF-α Stimulus by activating unfolded protein response. DNA Cell Biol., 2018, Vol. 37, no. 4, pp. 347-358.

14. Faist B., Schlott F., Stemberger C., Dennehy K.M., Krackhardt A., Verbeek M., Grigoleit G.U., Schiemann M., Hoffmann D., Dick A., Martin K., Hildebrandt M., Busch D.H., Neuenhahn M. Targeted in-vitro-stimulation reveals highly proliferative multi-virus-specific human central memory T cells as candidates for prophylactic T cell therapy. PLoS One, 2019, Vol. 14, no. 9, e0223258. doi: 10.1371/journal.pone.0223258.

15. Feng X., Yang Q., Wang C., Tong W., Xu W. Punicalagin exerts protective effects against ankylosing spondylitis by regulating NF-κB-TH17/JAK2/STAT3 signaling and oxidative stress. Biomed. Res. Int., 2020, Vol. 2020, 4918239. doi: 10.1155/2020/4918239.

16. Gupta S., Su H., Narsai T., Agrawal S. SARS-CoV-2-Associated T-Cell responses in the presence of humoral immunodeficiency. Int. Arch. Allergy Immunol., 2021, Vol. 182, no. 3, pp. 195-209.

17. Koch S., Larbi A., Derhovanessian E., Ozcelik D., Naumova E., Pawelec G. Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people. Immun. Ageing, 2008, Vol. 5, 6. doi: 10.1186/1742-4933-5-6.

18. Lee S., Eun Y., Kim H., Cha H.S., Koh E.M., Lee J. Machine learning to predict early TNF inhibitor users in patients with ankylosing spondylitis. Sci. Rep., 2020, Vol. 10, no. 1, 20299. doi: 10.1038/s41598-020-75352-7.

19. Libri V., Azevedo R.I., Jackson S.E., Di Mitri D., Lachmann R., Fuhrmann S., Vukmanovic-Stejic M., Yong K., Battistini L., Kern F., Soares M.V., Akbar A.N. Cytomegalovirus infection induces the accumulation of short-lived, multifunctional CD4+CD45RA+CD27+ T cells: the potential involvement of interleukin-7 in this process. Immunology, 2011, Vol. 132, no. 3, pp. 326-339.

20. Lovšin N., Marc J. Glucocorticoid receptor regulates TNFSF11 transcription by binding to glucocorticoid responsive element in TNFSF11 proximal promoter region. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 3, 1054. doi: 10.3390/ijms22031054.

21. Ma S.Y., Wang Y., Xu J.Q., Zheng L. Cupping therapy for treating ankylosing spondylitis: The evidence from systematic review and meta-analysis. Complement Ther. Clin. Pract., 2018, Vol. 32, pp. 187-194.

22. Machado P.M., Landewé R., Heijde D.V.; Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the nomenclature for disease activity states. Ann. Rheum. Dis., 2018, Vol. 77, no. 10, pp. 1539-1540.

23. Maneiro J.R., Souto A., Salgado E., Mera A., Gomez-Reino J.J. Predictors of response to TNF antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: systematic review and meta-analysis. RMD Open, 2015, Vol. 1, no. 1, e000017. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000017.

24. Miao J., Zhu P. Functional defects of treg cells: new targets in rheumatic diseases, including ankylosing spondylitis. Curr. Rheumatol. Rep., 2018, Vol. 20, no. 5, 30. doi: 10.1007/s11926-018-0729-1.

25. Miossec P. Local and systemic effects of IL-17 in joint inflammation: a historical perspective from discovery to targeting. Cell Mol. Immunol., 2021, Vol. 18, no. 4, pp. 860-865.

26. Nagai S., Azuma M. The CD28-B7 family of co-signaling molecules. Adv. Exp. Med. Biol., 2019, Vol. 1189, pp. 25-51.

27. Nam E.J., Lee W.K. Early achievement of ASDAS clinical response is associated with long-term improvements in metrological outcomes in patients with ankylosing spondylitis treated with TNF-α blockers. Medicine (Baltimore), 2020, Vol. 99, no. 41, e22668. doi: 10.1097/MD.0000000000022668.

28. Ortolan A., Ramiro S., van Gaalen F., Kvien T.K., Landewe R.B.M., Machado P.M., Ruyssen-Witrand A., van Tubergen A., Bastiaenen C., van der Heijde D. Development and validation of an alternative ankylosing spondylitis disease activity score when patient global assessment is unavailable. Rheumatology (Oxford), 2021, Vol. 60, no. 2, pp. 638-648.

29. Pedersen S.J., Maksymowych W.P. The Pathogenesis of ankylosing spondylitis: an update. Curr. Rheumatol. Rep., 2019, Vol. 21, no. 10, 58. doi: 10.1007/s11926-019-0856-3.

30. Qiu J., Zhou F., Li X., Zhang S., Chen Z., Xu Z., Lu G., Zhu Z., Ding N., Lou J., Ye Z., Qian Q. Changes and clinical significance of detailed peripheral lymphocyte subsets in evaluating the immunity for cancer patients. Cancer Manag. Res., 2020, Vol. 12, pp. 209-219.

31. Russell T., Bridgewood C., Rowe H., Altaie A., Jones E., McGonagle D. Cytokine “fine tuning” of enthesis tissue homeostasis as a pointer to spondyloarthritis pathogenesis with a focus on relevant TNF and IL-17 targeted therapies. Semin. Immunopathol., 2021, Vol. 43, no. 2, pp. 193-206.

32. Shimizu Y., Tsukada T., Sakata-Haga H., Sakai D., Shoji H., Saikawa Y., Hatta T. Exposure to maternal immune activation causes congenital unfolded protein response defects and increases the susceptibility to postnatal inflammatory stimulation in offspring. J. Inflamm. Res., 2021, Vol. 14, pp. 355-365.

33. Tahir H., Moorthy A., Chan A. Impact of secukinumab on patient-reported outcomes in the treatment of ankylosing spondylitis: current perspectives. Open Access Rheumatol., 2020, Vol. 12, pp. 277-292.

34. van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum., 1984, Vol. 27, no. 4, pp. 361-368.

35. Vargas-Franco J.W., Castaneda B., Gama A., Mueller C.G., Heymann D., Rédini F., Lézot F. Geneticallyachieved disturbances to the expression levels of TNFSF11 receptors modulate the effects of zoledronic acid on growing mouse skeletons. Biochem. Pharmacol., 2019, Vol. 168, pp. 133-148.

36. Walsh M.C., Choi Y. Regulation of T cell-associated tissues and T cell activation by RANKL-RANK-OPG. J. Bone Miner. Metab., 2021, Vol. 39, no. 1, pp. 54-63.

37. Watad A., Bridgewood C., Russell T., Marzo-Ortega H., Cuthbert R., McGonagle D. The early phases of ankylosing spondylitis: emerging insights from clinical and basic science. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2668. doi: 10.3389/fimmu.2018.02668.

38. Xu F., Guanghao C., Liang Y., Jun W., Wei W., Baorong H. Treg-promoted new bone formation through suppressing TH17 by secreting Interleukin-10 in ankylosing spondylitis. Spine (Phila Pa 1976), 2019, Vol. 44, no. 23, pp. E1349-E1355.