Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления

COVID-19 – инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, связана с рядом патофизиологических механизмов, которые мобилизуют широкий спектр биомолекул, в основном цитокинов. Целью настоящего исследования стала оценка уровней широкого спектра цитокинов в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления. Были исследованы образцы плазмы периферической крови 56 больных COVID-19, 69 реконвалесцентов и 10 практически здоровых лиц. Методом мультиплексного анализа по технологии xMAP определяли концентрации 46 молекул: IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL-27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/ Fractalkine, IL-1ra, IL-10, EGF, FGF-2/FGF-basic, Flt3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGF-α, VEGF-A.

В плазме крови больных COVID-19, находящихся в острой фазе заболевания по сравнению с контрольной группой, обнаружены достоверно повышенные уровни для 18 цитокинов: IL-6, IL-7, IL-15, IL-27, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/ IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, IL-1rа, IL-10, M-CSF, GM-CSF, VEGF-A. В группе реконвалесцентов, по сравнению с больными COVID-19, у которых заболевание протекало со средней и тяжелой/крайне тяжелой формами течения, обнаружено достоверное снижение содержания практически всех исследованных нами цитокинов. Причем в плазме крови реконвалесцентов выявлены достовер но сниженные уровни 8 цитокинов по сравнению со значениями контрольной группы: IL-1α, IL-2, IL-9, IL-12 p40, IL-18, CCL22/MDC, Flt3 Ligand, TGF-α.

Иммунологическая реакция, вызванная заражением SARS-CoV-2, вовлекает многочисленные цитокины, преимущественно провоспалительного характера. Нами впервые показано, что фаза реконвалесценции характеризуется значительно сниженным уровнем цитокинов, которые регулируют дифференцировку клеток, гемопоэз, в особенности лимфоцитарное звено (Т-лимфоциты, NK-клетки). В острую фазу заболевания уровень этих цитокинов не меняется. Значительное снижение в фазу реконвалесценции по сравнению с острой фазой выявлено для подавляющего большинства цитокинов в плазме крови. Наоборот, острая фаза заболевания сопровождается значительно повышенным уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в плазме крови. 

1. Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А. Патогенез COVID-19 // Здоровье ребенка, 2020. Т. 15, № 2. С. 133-144. [Abaturov A.E., Agafonova E.A., Krivusha E.L., Nikulina A.A.. Pathogenesis of COVID-19. Zdorovye rebenka = Child’s Health, 2020, Vol. 15, no. 2, pp. 133-144. (In Russ.)]

2. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и функции // Цитокины и воспаление, 2004. Т. 3, № 2. С. 16-22. [Simbirtsev А.S. Cytokines: classification and functions. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2004, Vol. 3, no. 2, pp. 16-22. (In Russ.)]

3. Смирнов В.С., Тотолян Арег А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет, 2020. Т. 10, № 3. С. 446-458. [Smirnov V.S., Totolian Areg A. Some opportunities for immunotherapy in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, Vol. 10, no. 3, pp. 446-458. (In Russ.)]

4. Abbas A.K., Trotta E.R., Simeonov D., Marson A., Bluestone J.A. Revisiting IL-2: biology and therapeutic prospects. J. Sci. Immunol., 2018, Vol. 3, no. 25, eaat1482. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1482.

5. Andrew D.P., Chang M.S., McNinch J., Wathen S.T., Rihanek M., Tseng J., Spellberg J.P., Elias C.G. 3rd. STCP-1 (MDC) CC chemokine acts specifically on chronically activated Th2 lymphocytes and is produced by monocytes on stimulation with Th2 cytokines IL-4 and IL-13. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 9, pp. 5027-5038.

6. Breeching N.J., Fletcher T.E., Fowler R. COVID-19. BMJ Best Practices. Available at: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000168/pdf/3000168/COVID-19.pdf.

7. Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, no. 54, pp. 62-75.

8. Fallon J., Reid S., Kinyamu R., Opole I., Opole R., Baratta J., Korc M., Endo T.L., Duong A., Nguyen G., Karkehabadhi M., Twardzik D., Patel S., Loughlin S. In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, Vol. 97, no. 26, pp. 14686-14691.

9. Haidar J.H., Bazarbachi A., Mahfouz R., Haidar H.A., Jaafar H., Daher R. Serum Flt3 ligand variation as a predictive indicator of hematopoietic stem cell mobilization. J. Hematother. Stem Cell Res., 2002, Vol. 11, no. 3, pp. 533-538.

10. Hasichaolu, Zhang X., Li X., Li X., Li D. Circulating cytokines and lymphocyte subsets in patients who have recovered from COVID-19. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, 7570981. doi: 10.1155/2020/7570981.

11. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. J. Lancet. 2020, no. 395, pp. 497-506.

12. Kox M., Waalders N.J.B., Kooistra E.J., Gerretsen J., Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA, 2020, Vol. 3, no. 324 (15), pp. 1565-1567.

13. Laing A.G., Lorenc A., Del Molino Del Barrio I., Das A., Fish M., Monin L. et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis. J. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 10, pp. 1623-1635.

14. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., Somasundaran M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Greenough T.C., Choe H., Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 2003, Vol. 426, no. 6965, pp. 450-454.

15. McInnes C., Wang J., Al Moustafa A.E., Yansouni C., O’Connor-McCourt M., Sykes B.D. Structurebased minimization of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) through NMR analysis of the receptorbound ligand. Design, solution structure, and activity of TGF-alpha 8-50. J. Biol. Chem., 1998, Vol. 273, no. 42, pp. 27357-27363.

16. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol.19, pp. 423-474.

17. O’Shea J.J., Paul W.E. Regulation of T(H)1 differentiation – controlling the controllers. Nat. Immunol., 2002, no. 3, pp. 506-508.

18. Parasher A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J., 2020, postgradmedj-2020-138577. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138577.

19. Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. J. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 269-281.

20. Rodriguez L., Brodin P. Unraveling the immune response in severe COVID-19. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 7, pp. 958-959.

21. Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. J. Immunity. 2008, Vol. 8, no. 3, pp. 383-390.

22. Tsutsui, H., Matsui, K., Kawada, N., Hyodo, Y., Hayashi, N., Okamura, H., Nakanishi, K. IL-18 accounts for both TNF-alpha and Fas ligand mediated hepatotoxic pathways in endotoxin induced liver injury in mice. J. Immunol., 1997, Vol. 159, no. 8, pp. 3961-3967.

23. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: at the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014, Vol. 843, no. 11, pp. 2563-2582.

24. Vecchié A., Bonaventura A., Toldo S., Dagna L., Dinarello C.A., Abbate A. IL-18 and infections: is there a role for targeted therapies? J. Cell. Physiol., 2021, Vol. 236, no. 3, pp. 1638-1657.

25. Vignali D.A.A., Kuchroo V.K. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat. Immunol., 2012, no. 13, pp. 722-728.

26. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol., 2020,Vol. 108, no. 1, pp. 17-41.

27. Wang K., Long Q.X., Deng H.J., Hu J., Gao Q.Z., Zhang G.J., He C.L., Huang L.Y., Hu J.L., Chen J., Tang N., Huang A.L. Longitudinal dynamics of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection. J. Clin. Infect. Dis., 2020, ciaa1143. doi: 10.1093/cid/ciaa1143.

28. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/.

29. Yuan X., Cheng G., Malek T.R. The importance of regulatory T-cell heterogeneity in maintaining selftolerance. J. Immunol. Rev., 2014, Vol. 203, no. 1, pp. 103-114.