ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ИММУННЫХ ОТВЕТОВ В СИСТЕМЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ МЫШЕЙ ТЕСТИКУЛЯРНЫМИ АНТИГЕНАМИ

Появление злокачественной опухоли являются ассоциируется с  нарушением механизмов пролиферации, дифференцировки, способности к апоптозу. Этих изменений недостаточно для того, чтобы иммунная система распознала и уничтожила мутировавшие клетки. Причина этого явления - слабая иммуногенность опухолево-ассоциированных антигенов (ТАА) .Противоопухолевая вакцинация является наиболее эффективным специфическим методом  как профилактики рецидива заболевания , так и терапевтическим инструментом лечения в онкологии. Одним из главных условий эффективности противоопухолевой иммунотерапии является повышение иммуногенности  опухолевых клеток. Иммунизация моно - или олиго-ТАА-производными пептидами  не обеспечивает общее подавление развития опухоли и даже создает благоприятные условия для селективного роста отдельных клонов опухолевых клеток, не имеющих общих АГ с вакцинальными клетками.  Ксеногенные АГ обладают высокой иммуногенностью и эффективны в разрушении иммунной толерантности к человеческим аналогам, представленным на опухолевых клетках. В нашей работе мы использовали тестикулярные АГ барана в качестве источника ксеногенных ТАА. Яички овец содержат большой набор ТАА. Экспериментальные мыши были иммунизированы липосомальной тестикулярной вакциной, полученной из яичек барана. Через месяц после вакцинации мышам подкожно имплантировали опухолевые клетки карциномы LLC. Обнаружено, что продолжительность жизни мышей опытной группы была в 2 раза выше по сравнению с сингенным контролем, при этом, у 20% из них опухоль не развилась вообще. В спленоцитах мышей , у которых не было опухолей , определяли Т-регуляторные клетки и Т-клетки памяти. Мы обнаружили достоверное снижение как наивных Т-регуляторных ( CD4+CD25+) , так и активированных (CD4+CD25+FoxP3+), а также Т-памяти( CD4+CD44+), в том числе популяцию центральных Т- памяти (CD4+CD44+CD62L+) в селезенке предварительно иммунизированных мышей по сравнению с лимфоцитами мышей, полученных из интактной селезенки. Исследование содержания ИФН-гамма и ИЛ-10 в супернатантах мышиных спленоцитов , полученных от вакцинированных мышей без опухолей показало достоверное снижение количества ИЛ-10, но не ИФН-гамма. На основании полученных результатов мы полагаем, что иммунизация ксеногенными опухолевыми АГ может привести к формированию эффективного противоопухолевого ответа, направленного на опухолеассоциированные АГ, имеющиеся на собственной опухоли.

1. Bode P.K., Thielken A., Brandt S. et al. Cancer testis antigen expression in testicular germ cell tumorigenesis. Pathol., 2014, Vol. 27 no. 6, pp. 899-905. doi: 10.1038/modpathol.2013.183.

2. Ghafouri-Fard S., Shamsi R., Seifi-Alan M. et al. Cancer-testis genes as candidates for immunotherapy in breast cancer. Immunotherapy, 2014; Vol. 6 no. 2, pp. 165-197. doi: 10.2217/imt.13.165.

3. Geldmacher A., Freier A., Losch F.O. et al. Therapeutic vaccination for cancer immunotherapy: antigen selection and clinical responses.Vaccin., 2011, Vol. 7, pp. 115-119. doi: 10.4161/hv.7.0.14573.

4. Gordeeva O. Cancer-testis antigens: Unique cancer stem cell biomarkers and targets for cancer therapy. Semin Cancer Biol., 2018, Vol. 53, pp. 75‐89. doi:10.1016/j.semcancer.2018.08.006

5. Gianchecchi E., Fierabracci A. Inhibitory Receptors and Pathways of Lymphocytes: The role of PD-1 in Treg development and their involvement in autoimmunity onset and cancer progression. Front Immunol., 2018, Vol. 9, pp. 2374. doi:10.3389/fimmu.2018.02374

6. Kim J.H., Kim B.S., Lee S.K. Regulatory T cells in tumor microenvironment and approach for anticancer immunotherapy. Immune Netw., 2020, Vol. 20 no. 1, pp. e4. doi:10.4110/in.2020.20.e4

7. Khodadoust M.S., Alizadeh A.A. Tumor antigen discovery through translation of the cancer genome. Immunol Res., 2014, Vol. 58 no. 2-3, pp. 292-299. doi: 10.1007/s12026-014-8505-4.

8. Mocellin S. New strategies to improve the efficacy of colorectal cancer vaccines: from bench to bedside. Curr Opin Investig Drugs, 2006, Vol. 7 no. 12, pp. 1052-1061.

9. Ohue Y., Nishikawa H. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? Cancer Sci., 2019, Vol.110 no. 7, pp. 2080-2089. doi: 10.1111/cas.14069.

10. Seledtsov V.I., Goncharov A.G., Seledtsova G.V. Clinically feasible approaches to potentiating cancer cell-based immunotherapies. Hum Vaccin Immunother., 2015, Vol.11 no. 4, pp. 851‐869. doi:10.1080/21645515.2015.1009814

11. Seledtsova G.V., Shishkov A.A., Kaschenko E.A. et al. Xenogeneic cell-based vaccine therapy for colorectal cancer: Safety, association of clinical effects with vaccine-induced immune responses. Biomed Pharmacother., 2016, Vol 83, pp. 851‐869. doi:10.1016/j.biopha.2016.08.050

12. Seledtsova G.V., Shishkov A.A., Kaschenko E.A. et al. Xenogeneic cell-based vaccine therapy for stage III melanoma: safety, immune-mediated responses and survival benefits. Eur J Dermatol., 2016, Vol.26 no. 2, pp. 138‐143. doi:10.1684/ejd.2016.2733

13. Stockis J., Roychoudhuri R., Halim T.Y.F . Regulation of regulatory T cells in cancer. Immunology, 2019, Vol.157 no. 4, pp. 219-231. doi: 10.1111/imm.13064.

14. Strioga M.M., Darinskas A., Pasukoniene V. et al. Xenogeneic therapeutic cancer vaccines as breakers of immune tolerance for clinical application: to use or not to use? V.Vaccine, 2014, Vol. 32 no. 32, pp. 4015-4024. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.006.

15. Togashi Y., Shitara K., Nishikawa H. Regulatory T cells in cancer immunosuppression - implications for anticancer therapy. Nat Rev Clin Oncol., 2019, Vol.16 no. 6, pp. 356-371. doi: 10.1038/s41571-019-0175-7.