РОЛЬ GSK-3 В Wnt/β-CATENIN-СИГНАЛЬНОМ ПУТИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

На механизм адипогенеза оказывают влияние многочисленное количество факторов, важными из них являются компоненты Wnt-сигнального пути. Поиск возможных маркеров развития заболеваний, связанных с ожирением, обусловил интерес к изучению GSK-3 (glycogensyntase kinase), β-катенина. GSK-3β – внутриклеточная серин/треониновая киназа, обнаружена в цитоплазме, ядре, митохондриях, синтезируется во всех тканях организма и участвует в регуляции таких процессов, как метаболизм, клеточная пролиферация, апоптоз и другие. GSK-3β в активном состоянии фосфорилирует и ингибирует гликогенсинтазу. Когда инсулин связывается с рецептором на клетке через инозитол-3-фосфат, то активация протеинкиназа В(Akt1) активируется и, в свою очередь, фосфорилирует и ингибирует GSK-3β. Также GSK-3β участвует в регуляции обмена глюкозы. Важная функция GSK-3β – ингибирование белка β-катенина. Когда клетка GSK-3β в комплексе с белками APC и Axin покоится, то происходит связывание и фосфолирование транскрипционного фактора β-катенина, затем его убиквинтирование и деградация. Когда Wnt действует на клетку белков, то белок Dvl активируется, связывается с GSK-3β, высвобождая β-катенин, что препятствует его распаду. При этом роль GSK3α/β в воспалительной реакции адипоцитов до сих пор полностью не исследована, поэтому представляется перспективным изучение места GSK-3 в Wnt/β-catenin-сигнальном пути при ожирении.

Целью исследования явилась оценка активности компонентов Wnt-сигнального пути у пациентов с ожирением посредством определения уровня GSK-3 и β-катенина в сыворотке крови. В исследование были включены 32 пациента, у которых было определено ожирение I-III степени с прогрессирующими формами, сахарный диабет отсутствует. Чтобы определить концентацию GSK-3α, GSK-3β и β-катенина в сыворотке крови, был использован метод иммуноферментного анализа. Данные представлены в виде абсолютного и относительного (%) числа больных; среднего арифметического; медианы, 1-го и 3-го квартилей – Ме (Q_0,25-Q_0,75). В сыворотке крови пациентов, страдающих ожирением, выявлено повышение уровня GSK-3α (785 (371-1317,5) пг/мл) в 7,5 раз по сравнению со здоровыми лицами 105 (102,5-110) пг/мл, (р < 0,001), также повышение уровня GSK – 3β в сыворотке крови, уровень которого у пациентов с ожирением составил 295 (190-695) пг/мл, что на 18,3% превышало аналогичные показатели, полученные у здоровых лиц 241 (218,75-287,5) пг/мл, р = 0,111. Была отмечена тенденция к увеличению количества GSK-3 в зависимости от степени ожирения, при этом часто наблюдается снижение β-катенина, что согласуется с исследованиями ряда авторов. Эти данные можно рассматривать в качестве прогностического критерия течения патологических процессов при ожирении. 

1. Ackers I., Malgor R. Interrelationship of canonical and non-canonical Wnt signalling pathways in chronic metabolic diseases. Diabetes Vasc. Dis. Res., 2018, Vol. 15, no. 1, pp. 3-13.

2. Ahmad B., Serpell C.J., Fong I.L., Wong E.H. Molecular Mechanisms of Adipogenesis: The Anti-adipogenic Role of AMP-Activated Protein Kinase. Front. Mol. Biosci., 2020, no. 7, 76. doi: 10.3389/fmolb.2020.00076.

3. Beurel E., Grieco S.F, Jope R.S. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther., 2015, no. 148, pp. 114-131.

4. Cawthorn W.P., Bree A.J., Yao Y., Du B., Hemati N., Martinez-Santibañez G., MacDougald O.A. Wnt6, Wnt10a and Wnt10b inhibit adipogenesis and stimulate osteoblastogenesis through a β-catenin-dependent mechanism. J. Bone, 2012, Vol. 50, no. 2, pp. 477-489.

5. Chen D., Xie R., Shu B., Landay A. L. Wei C., Reiser J., Spagnoli A., Torquati A., Forsyth C.B., Keshavarzian A., Sumner D.R. Wnt signaling in bone, kidney, intestine, and adipose tissue and inter-organ interaction in aging. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2019, Vol. 1442, no. 1, pp. 48-60.

6. Christodoulides C. Lagathu C., Sethi J.K., Vidal-Puig A. Adipogenesis and WNT signaling. Trends Endocrinol. Metab., 2009, Vol. 20, no. 1, pp. 16-24.

7. Cline G.W., Johnson K., Regittnig W., Perret P., Tozzo E., Xiao L., Damico C., Shulman G.I. Effects of a novel glycogen synthase kinase-3 inhibitor on insulin-stimulated glucose metabolism in Zucker diabetic fatty (falfa) rats. Diabetes, 2002, Vol. 51, no. 10, pp. 2903-2910.

8. Colomiere M., Permezel M., Lappas M. Diabetes and obesity during pregnancy alter insulin signalling and glucose transporter expression in maternal skeletal muscle and subcutaneous adipose tissue. J. Mol. Endocrinol., 2010, Vol. 44, no. 4, pp. 213-223.

9. Doble B.W., Woodgett J.R. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. J. Cell Sci., 2003. Vol. 116, no. 7, pp. 1175-1186.

10. Lappas M. Is increased in adipose tissue and skeletal muscle from women with gestational diabetes where it regulates the inflammatory response. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 12, e115854. doi: 10.1371/journal.pone.0115854.

11. Markussen L.K., Winther S., Wicksteed B., Hansen J.B. GSK3 is a negative regulator of the thermogenic program in brown adipocytes. Sci. Rep., 2018, Vol. 8, no. 1, 3469. doi: 10.1038/s41598-018-21795-y.

12. Ng L.F., Kaur P., Bunnag N., Suresh J., Sung I., Tan Q.H., Gruber J., Tolwinski N.S. WNT Signaling in Disease. Cells, 2019, Vol. 8, no. 8, pp. 826-857.

13. Rayasam G.V., Tulasi V.K., Sodhi R., Davis J.A., Ray A. Glycogen synthase kinase 3: more than a namesake. J. Pharmacol., 2009, Vol. 156, no. 6, pp. 885-898.

14. Shen H.H., Yang C.Y., Kung C.W., Chen S.Y., Wu H.M., Cheng P.Y., Lam K.K., Lee Y.M. Raloxifene inhibits adipose tissue inflammation and adipogenesis through Wnt regulation in ovariectomized rats and 3T3-L1 cells. J. Biomed. Sci., 2019, Vol. 26, no. 62.

15. Wang L., Li X., Wang Y. GSK3β inhibition attenuates LPS-induced IL-6 expression in porcine adipocytes. Sci. Rep., 2018, Vol. 8, no. 1, e15967. doi: 10.1038/s41598-018-34186-0.