РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У Muc2-/- МЫШЕЙ С HELICOBACTER SPP.

Иммунные процессы, связанные с формированием устойчивости к патогенам в кишечнике, зависят от микробиома. Поддержание гомеостаза в кишечнике обеспечивают регуляторные Т-клетки. При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) наблюдают как нарушение функции Т-регуляторных клеток, так и изменения микрофлоры. Развитие осложнений при этих заболеваниях сопровождается различными инфекциями. Однако некоторые представители патобионтов, например Helicobacter spp., могут влиять на Т-регуляторные клетки. Одной из генетических моделей для изучения ВЗК являются мыши с нокаутом гена Muc2. У таких мышей, как и у людей с ВЗК, эпителиальные и иммунные клетки кишечника находятся в тесном взаимодействии с микрофлорой. Полагают, что иммунные клетки лимфатических узлов Muc2-/- мышей чувствительны к изменению сформировавшейся у них микрофлоры, даже если в ее состав входят патобионты. В данном исследовании было показано влияние присутствия Helicobacter spp. на количество и процент различных типов лейкоцитов и Т-регуляторных клеток в мезентериальных лимфатических узлах Muc2-/- мышей. Количество CD45⁺CD19⁺, CD45⁺CD3⁺, CD45⁺CD3⁺CD4⁺, CD45⁺CD3⁺CD8⁺-клеток в мезентериальных лимфатических узлах мышей Muc2^-/- был достоверно выше, чем у мышей дикого типа Muc2^+/+. Однако наличие инфекции у Muc2^-/- мышей отменяло увеличение количества CD45⁺CD19⁺, CD45⁺CD3⁺, CD45⁺CD3⁺CD4⁺, CD45⁺CD3⁺CD8⁺-клеток. У мышей дикого типа Muc2^+/+ инфекция не оказывала достоверного эффекта на клетки в мезентериальных лимфатических узлах. Такое изменение в снижении иммунных клеток в мезентериальных лимфатических узлах под действием Helicobacter spp. может быть связано с активацией регуляторных Т-клеток. Действительно, было показано, что наличие врожденной инфекции Helicobacter spp. вызывало увеличение количества регуляторных Т-клеток (CD45⁺CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺) в мезентериальных лимфатических узлах. Известно, что регуляторные Т-клетки обеспечивают противовоспалительные реакции в кишечнике. Таким образом, увеличение регуляторных Т-клеток способствует снижению всех типов иммунных клеток в мезентериальных лимфатических узлах мышей Muc2^-/- с инфекцией Helicobacter spp., что способствует улучшению жизнедеятельности этих мышей и, возможно, уменьшает воспалительные реакции в кишечнике. Это может быть свидетельством того, что некоторые патобионты, приобретенные с рождения, могут быть активаторами регуляторных механизмов иммунитета и, тем самым, оказывать благоприятное воздействие на хозяина. 

1. Altobelli A., Bauer M., Velez K., Cover T.L., Müller A. Helicobacter pylori vacA targets myeloid cells in the gastric lamina propria to promote peripherally induced regulatory T-Cell differentiation and persistent infection. MBio, 2019, Vol. 10, no. 2, e00261-19. doi: 10.1128/mBio.00261-19.

2. Arnold I.C., Hutchings C., Kondova I., Hey A., Powrie F., Beverley P., Tchilian E. Helicobacter hepaticus infection in BALB/c mice abolishes subunit-vaccine-induced protection against M. tuberculosis. Vaccine, 2015, Vol. 33, no. 15, pp. 1808-1814.

3. Atarashi K., Tanoue T., Shima T., Imaoka A., Kuwahara T., Momose Y., Cheng G., Yamasaki S., Saito T., Ohba Y., Taniguchi T., Takeda K., Hori S., Ivanov I.I., Umesaki Y., Itoh K., Honda K. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous clostridium species. Science, 2011, Vol. 331, no. 6015, pp. 337-341.

4. Barnes M.J., Powrie F. Regulatory T-cells reinforce intestinal homeostasis. Immunity, 2009, Vol. 31, no. 3, pp. 401-411.

5. Bergstrom K.S.B., Kissoon-Singh V., Gibson D.L., Ma C., Montero M., Sham H.P., Ryz N., Huang T., Velcich A., Finlay B.B., Chadee K., Vallance B.A. Muc2 protects against lethal infectious colitis by disassociating pathogenic and commensal bacteria from the colonic mucosa. PLoS Pathog., 2010, Vol. 6, no. 5, e1000902. doi: 10.1371/journal.ppat.1000902.

6. Chow J., Mazmanian S.K. A Pathobiont of the microbiota balances host colonization and intestinal inflammation. Cell Host Microbe, 2010, Vol. 7, no. 4, pp. 265-276.

7. Furusawa Y., Obata Y., Fukuda S., Endo T. A., Nakato G., Takahashi D., Nakanishi Y., Uetake C., Kato K., Kato T., Takahashi M., Fukuda N.N., Murakami S., Miyauchi E., Hino S., Atarashi K., Onawa S., Fujimura Y., Lockett T., Clarke J.M., Topping D.L., Tomita M., Hori S., Ohara O., Morita T., Koseki H., Kikuchi J., Honda K., Hase K., Ohno H. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T-cells. Nature, 2013, Vol. 504, no. 7480, pp. 446-450.

8. Gensollen T., Iyer S.S., Kasper D.L., Blumberg R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science, 2016, Vol. 352, no. 6285, pp. 539-544.

9. Geuking M.B., Cahenzli J., Lawson M.A.E., Ng D.C.K., Slack E., Hapfelmeier S., McCoy K.D., Macpherson A.J. Intestinal bacterial colonization induces mutualistic regulatory T-cell responses. Immunity, 2011, Vol. 34, no. 5, pp. 794-806.

10. Kullberg M.C., Jankovic D., Gorelick P.L., Caspar P., Letterio J.J., Cheever A.W., Sher A. Bacteria-triggered CD4(+) T regulatory cells suppress Helicobacter hepaticus-induced colitis. J. Exp. Med., 2002, Vol. 196, no. 4, pp. 505-515.

11. Kullberg M.C., Ward J.M., Gorelick P.L., Caspar P., Hieny S., Cheever A., Jankovic D., Sher A. Helicobacter hepaticus triggers colitis in specific-pathogen-free interleukin-10 (IL- 10)-deficient mice through an IL-12-and gamma interferon- dependent mechanism. Infect. Immun., 1998, Vol. 66, no. 11, pp. 5157-5166.

12. Lundgren A., Strömberg E., Sjöling A., Lindholm C., Enarsson K., Edebo A., Johnsson E., Suri-Payer E., Larsson P., Rudin A., Svennerholm A.-M., Lundin B. S. Mucosal FOXP3- expressing CD4+ CD25high regulatory T-cells in Helicobacter pylori-infected patients. Infect. Immun., 2005, Vol. 73, no. 1, pp. 523-531.

13. Östman S., Rask C., Wold A.E., Hultkrantz S., Telemo E. Impaired regulatory T-cell function in germ-free mice. Eur. J. Immunol., 2006, Vol. 36, no. 9, pp. 2336-2346.

14. Round J.L., Mazmanian S.K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2010, Vol. 107, no. 27, pp. 12204-12209.

15. Wenzel U.A., Magnusson M.K., Rydström A., Jonstrand C., Hengst J., Johansson M.E., Velcich A., Öhman L., Strid H., Sjövall H., Hansson G.C., Wick M.J. Spontaneous colitis in Muc2-deficient mice reflects clinical and cellular features of active ulcerative colitis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 6, e100217. doi: 10.1371/journal.pone.0100217.