ВЛИЯНИЕ ИММУНОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ АНТИГЕНПРАЙМИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК НА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

Проблема лечения онкологических заболеваний является одной из актуальных для современной медицины. Существующие подходы лечении основаны на хирургическом, лучевом, химиотерапевтическом подходе и также использовании метода иммунотерапии, направленного на маркеры и/или специфические антигены опухолей.

Подходы, основанные на механизмах клеточной и молекулярной регуляции специфического противоопухолевого иммунного ответа, показали свою высокую эффективность (например, антитела против HER2 при раке молочной железы), но эти подходы имеют ряд побочных и нежелательных эффектов, которые ограничивают их применение. Учитывая центральную роль механизмов распознавания опухолевых антигенов и их презентации цитотоксическим клеткам в эффективной элиминации опухоли, является важным поиск и разработка подходов восстановления этих механизмов при онкологической патологии. В связи с тем, что при онкологических заболеваниях нарушается созревание, дифференцировка дендритных клеток и страдает их основная функция, ведутся научные исследования по получению зрелых дендритных клеток и восстановление естественного пути презентации антигена эффекторным клеткам.

В работе были проведены ограниченные клинические исследования (13 больных колоректальным раком), ранее разработанного протокола получения антиген-праймированных дендритных клеток больных колоректальным раком и их совместной культуры с аутологичными мононуклеарными клетками в условиях in vitro. Из периферической крови онкобольных были получены дендритные клетки, праймированные аутологичными опухолевыми антигенам (лизат опухолевых клеток), которые сокультивировали с собственными мононуклеарными клетками в присутствии иммунорегуляторных цитокинов (IL-12 и IL-18). Полученные клеточные суспензии очищались от культуральной среды и цитокинов и использовались для проведения курса иммунотерапии (еженедельно по 20-30 млн клеток внутривенно, капельно), состоящего из 3-5 введений. На разных сроках проведения иммунотерапии (до начала курса иммунотерапии, через 3 месяца и через 6 месяцев после окончания иммунотерапии) оценивали в периферической крови больных иммунологические показатели (иммунограмма (CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD19, CD16⁺CD56⁺-клетки), относительное содержание Т-регуляторных клеток (CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺-клетки), миелоидных супрессорных клеток (CD14⁺HLA^-DR^- -клетки)) и цитотоксическую активность мононуклеарных клеток периферической крови больных против клеток опухолевой линии колоректального рака человека (Colo-320).

Полученные данные показали, что у онкологических больных на фоне проводимой иммунотерапии достоверно возрастает показатель прямого цитотоксического теста, что позволяет судить об эффективной стимуляции противоопухолевого клеточного иммунного ответа. На это также указывает возрастание относительного количества CD16⁺CD56⁺-клеток (NK-клетки) через 3 месяца после иммунотерапии. Изучение иммуносупрессорных клеток в крови онкобольных показало отсутствие значимых изменений CD14⁺HLA^-DR^- -клеток и Т-регуляторных клеток.

Таким образом, проведенные ограниченные клинические исследования иммунотерапии больных колоректальным раком на основе аутологичных дендритных клеток, праймированных лизатом аутологичных опухолевых клеток, продемонстрировали повышение противоопухолевого цитотоксического иммунного ответа. 

1. Almand B., Resser J.R., Lindman B., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. Clin. Cancer Res., 2000, Vol. 6, pp. 1755-1766.

2. Avigan D., Vasir B., Gong J., Borges V., Wu Z., Uhl L., Atkins M., Mier J., McDermott D., Smith T., Giallambardo N., Stone C., Schadt K., Dolgoff J., Tetreault J.C., Villarroel M., Kufe D. Fusion cell vaccination of patients with metastatic breast and renal cancer induces immunological and clinical responses. Clin. Cancer Res., 2004, Vol. 10, pp. 4699-4708.

3. Chen Y.Z., Yao X.L., Tabata Y., Nakagawa S., Gao J.Q. Gene carriers and transfection systems used in the recombination of dendritic cells for effective cancer immunotherapy. Clin. Dev. Immunol., 2010, Vol. 2010, 565643. doi: 10.1155/2010/565643.

4. Fujii S., Liu K., Smith C., Bonito A.J. Steinman R.M.The linkage of innate to adaptive immunity via maturing dendritic cells in vivo requires CD40 ligation in addition to antigen presentation and CD80/86 costimulation. J. Exp. Med., 2004, Vol. 199, pp. 1607-1618.

5. Jass J.J., Sobin L.H. Histological typing of intestinal tumours. Geneva, World Health Organization, 1989, 2nd ed. 127 p.

6. Kurilin V.V., Khantakova Yu.N., Obleukhova I.A., Shevchenko Yu.A., Kulikova E.V., Yakushenko V.K., Sokolov A.V., Sennikov S.V. In vitro stimulation of antitumor cytotoxic activity of mononuclear cells of colorectal cancer patients. Medical Immunology (Russia), 2013, Vol. 15, no. 3, pp. 235-246. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625- 2013-3-235-246.

7. Ma Y., Aymeric L., Locher C., Kroemer G., Zitvogel L. The dendritic cell-tumor cross-talk in cancer. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 1, pp. 146-152.

8. Meyerhardt J.A., Mayer R.J. Systemic therapy for colorectal cancer. N. Engl. J. Med., 2005, Vol. 352, pp. 476-487.

9. Nersting J., Svenson M., Andersen V., Bendtzen K. Maturation of human dendritic cells by monocyteconditioned medium is dependent upon trace amounts of lipopolysaccharide inducing tumour necrosis factor alpha. Immunol. Lett., 2003, Vol. 89, pp. 59-65.

10. Sennikov S.V., Obleukhova I.A., Kurilin V.V., Kulikova E.V., Khristin A.A. Features of functional activity of dendritic cells in tumor growth. Problems of Oncology, 2015. Vol. 61, no. 4, pp. 556-562. (In Russ.)