ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ IFNα- И IL-4-ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

В работе проведена сравнительная оценка аллостимуляторной, Тh1-/Th2-стимулирующей и толерогенной активности дендритных клеток здоровых доноров (n = 52), генерированных in vitro в присутствии IFNα (IFN-ДК) и IL-4 (IL-4-ДК). Установлено, что IL-4-ДК и IFN-ДК не различаются между собой по ключевым функциональным характеристикам (способности стимулировать пролиферацию Т-клеток на аллоантигены, индуцировать генерацию Treg в СКЛ и способности активировать Т-клетки к продукции Th1/провоспалительных (IFNγ, IL-2, IL-1β, TNFα, IL-12, IL-17) и Th2/ противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13), ростовых факторов (G-CSF, GM-CSF, IL-7) и хемокинов (IL-8, MIP-1β). Тем не менее, IFN-ДК оказывают более выраженный стимулирующий эффект на Тh1- и Тh2-клетки, что проявляется достоверно более высоким уровнем продукции IFNγ, IL-5 и MIP-1β, а также обладают более выраженной Th1-стимуляторной и умеренной Th2-стимуляторной активностью (которая отсутствует у IL-4-ДК). Полученные данные обосновывают целесообразность использования IFN-ДК в качестве клеточной основы при создании лечебных вакцин для индукции/усиления иммунного ответа.

1. Леплина О.Ю., Ступак В.В., Козлов Ю.П., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Сычева Н.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Применение интерферон-α-индуцированных дендритных клеток при лечении больных со злокачественными глиомами головного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2007. – № 2. – С. 92-98. Leplina O.Yu., Stupak V.V., Kozlov Yu.P., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Sycheva N.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Primenenie interferon-α-indutsirovannykh dendritnykh kletok pri lechenii bol`nykh so zlokachestvennymi gliomami golovnogo mozga [Use of Interferon-α-Induced Dendritic Cells in the Therapy of Patients with Malignant Brain Gliomas]. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine – Cell Technologies in Biology and Medicine, 2007, no. 2, pp. 92-98.

2. Леплина О.Ю., Желтова О.И., Борисова А.Е., Старостина Н.М., Останин А.А. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – Т. 35, № 2/2. – С. 38-39. Leplina O.Yu., Zheltova O.I., Borisova A.E., Starostina N.M., Ostanin A.A., Vaktsiny na osnove dendritnykh kletok v lechenii gerpeticheskoy infektsii [Dendritic cells vaccines in the trearment of herpeticinfections]. Vestnik Ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki – Journal of the Ural Academic Science, 2011, vol. 35, no. 2/2, pp. 38-39.

3. Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Алямкина Е.А., Долгова Е.В, Богачев С.С. Останин А.А., Черных, Е.Р. Сравнительная характеристика фенотипа и цитокин-секреторной активности дендритных клеток человека, генерированных in vitro в присутствии IFN-альфа и IL-4 // Иммунология. – 2012. – Т. 33, № 2. – С. 60-65. Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Alyamkina E.A.,. Dolgova E.V, Bogachev S.S. Ostanin A.A., Chernykh, E.R. Sravnitel`naya kharakteristika fenotipa i tsitokin-sekretornoy aktivnosti dendritnykh kletok cheloveka, generirovannykh in vitro v prisutstvii IFN-al`fa i IL-4 [Comparative characteristic of phenotype and cytokine-secretory activity of human dendritic cells generated in vitro with IFN-alpha and IL- 4]. Immunologiya – Immunology, 2012, vol. 33, no. 2, pp. 60-65.

4. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Останин А.А. Клеточные технологии в лечении злокачественных глиом головного мозга // «Клеточные технологии. Теоретические и прикладные аспекты», Сборник трудов под ред. Козлова В.А., Сенникова С.В., Черных Е.Р., Останина А.А. – Новосибирск: Наука, 2009. – С. 240-276. Chernykh E.R., Leplina O.Yu., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Ostanin A.A. Kletochnye tekhnologii v lechenii zlokachestvennykh gliom golovnogo mozga .“Kletochnye tekhnologii. Teoreticheskie i prikladnye aspekty”, Sbornik trudov pod red. Kozlova V.A., Sennikova S.V., Chernykh E.R., Ostanina A.A. [Cell technologies in malignant brain gliomas treatment. Proceedings. Eds.: V.A. Kozlov, S.V. Sennikov, E.R. Chernykh, A.A. Ostanina]. Novosibirsk: Science, 2009, pp. 240-276

5. Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effects of human exogenous DNA on production of perforincontaining CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice. Cell Immunol., 2012, vol. 276, no. 1-2, pp. 59-66.

6. Banchereau J., Steinman. R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, vol. 392, pp. 245-252.

7. Belardelli F., Gresser I. The neglected role of type I interferon in the T-cell response: implications for its clinical use. Immunol. Today, 1996, vol. 17, pp. 369-375.

8. Belkaid Y., Oldenhove G. Tuning microenvironments: induction of regulatory T cells by dendritic cells Immunity, 2008, vol. 29, pp. 362-371.

9. Billerbeck E., Blum H.E., Thimme R. Parallel expansion of human virus-specific FoxP3 effector memory and de novo-generated FoxP3+ regulatory CD8+ T cells upon antigen recognition in vitro. Immunol., 2007, vol. 179, pp. 1039-1048.

10. Cicinnati V.R., Kang J., Hou J., Lindemann M., Koop K., T ting T., Gerken G., Beckebaum S. Interferonalpha differentially affects homeostasis of human plasmacytoid and myeloid dendritic cells. J. Interferon Cytokine Res., 2009, vol. 29, pp. 145-160.

11. Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. J. Exp. Med., 2002, vol. 196, no. 2, pp. 247-253.

12. Della Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-α. J. Leuk. Biol., 2004, vol. 75, pp. 106-116.

13. Leplina O.Yu., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Shevela E.Ya., Stupak V.V., Mishinov S.V., Pendyurin I., Sadovoy M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Direct antitumor activity of interferon-induced dendritic cells of healthy donors and patients with primary brain tumors. In book: “Glioma – exploring it’s biology and practical relevance” edited by Anirban Ghosh, 2011, pp. 325-342.

14. Lutz M.B., Schuler G. Immature, semi-mature, and fully mature dendritic cells: Which signals induce tolerance or immunity? Trends Immunol, 2002, vol. 23, pp. 445-449.

15. Mohty M., Vialle-Castellano A., Nunes J.A., Isnardon D., Olive D., Gaugler B. IFN-a skews monocyte differentiation into Toll-like receptor 7-expressing dendritic cells with potent functional activities. J. Immunol.,2003, vol. 171, pp. 3385-3393.

16. Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of Th1-Th2 development. Nat. Immunol., 2000, vol. 1, pp. 199-205.

17. Parlato S., Santini S., Lapenta C., Di Pucchio T., Logozzi M., Spada M., Giammarioly A., Malorni W., Fais S., Bellardelli F. Expression of CCR-7, MIP-3b, and Th1 chemokines in type I IFN-induced monocytederived dendritic cells – importance for the rapid acquisition of potent migratory and functional activities. Blood, 2001, vol. 98, pp. 3022-3029.

18. Santini S., Lapenta C., Logozzi M., Parlato S., Spada M., Di Pucchio T., Bellardelli F. Type I Interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cells development and activity in vitro and in HU-PBLSCID mice. J. Exp. Med., 2000, vol. 191, pp. 1777-1788.

19. Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells. Stem cells, 2003, vol. 21, pp. 357-362.

20. Santini S., Lapenta C, Santodonato L, D’Agostino G, Belardelli F, Ferrantini M. IFNα in the generation of dendritic cells for cancer immunotherapy. Handb. Exp. Pharmacol., 2009, vol. 188, pp. 295-317.

21. Santini S., Lapenta C., Donati S., Spadaro F., Belardelli F., Ferrantini M. Interferon-a-conditioned human monocytes combine Th1-orienting attitude with the induction of autologous Th17 responses: role of IL-23 and IL- 12. PLoS ONE, 2011, vol. 6, e 17364, doi 10.1371.

22. Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications. J. Immunol. Meth., 1999, vol. 223, pp. 1-15.