Сравнительный анализ концентрации IL-1β в сыворотке крови, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови и уровня экспрессии PD-L1 в ткани опухоли у пациентов с различными солидными опухолями

Принцип действия ингибиторов контрольных точек основан на активации Т-клеточного противоопухолевого иммунитета, в связи с чем поиск маркеров функциональной активности лимфоцитов до начала терапии весьма актуален. Определение экспрессии молекул PD-L1 опухоли отражает иммуносупрессивную активность злокачественных клеток и используется в качестве предиктивного маркера в клинической практике. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в опухолевой ткани и в периферической крови также может свидетельствовать об активности адаптивного иммунитета и коррелирует с эффективностью терапии. Было показано, что высокий уровень интерлейкина-1 бета в микроокружении опухоли связан с иммуносупрессией лимфоцитов и, возможно, отражает активность микроокружения опухоли. Целью данной работы является изучение взаимосвязи между опухолевой экспрессией PD-L1, концентрацией сывороточного интерлейкина-1 бета и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови.

Перед началом терапии ингибиторами контрольных точек у пациентов с различными солидными опухолями (n = 50) был определен сывороточный уровень интерлейкина-1 бета был методом ИФА («ИФА-Бест», г. Новосибирск, Россия), экспрессия PD-L1 в опухоли иммуногистохимическим методом, общий анализ крови с помощью цитометрии. Статистический анализ был выполнен в программе GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software, США) с использованием статистических методов Фишера, Манна-Уитни и Спирмена.

Среднее значение индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови составило 2,65±0,21 (95% CI 2,22-3,07). Значение индекса более 3,5 было обнаружено у 18% (9/50) пациентов. Среднее значение уровня экспрессии PD-L1 составило 23,02±4,52% (95% CI 13,86-32,18). Экспрессия PD-L1 в ткани опухоли была выявлена у 60,1% (25/40) пациентов, среди которых повышенная экспрессия более 50% была определена в 20,0% (5/25) случаев. Была обнаружена положительная слабая корреляция концентрации интерлейкина-1 бета с количеством лейкоцитов (r = 0,34; p = 0,019) и NLR (r = 0,32; p = 0,029). Степень экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани также имела положительную слабую корреляцию с концентрацией интерлейкина-1 бета в сыворотке крови (r = 0,33; p = 0,037) и индексом соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (r = 0,33; p = 0,034). В группе пациентов с экспрессией PD-L1 > 5% среднее значение концентрации интерлейкина-1 бета составило 1,65±0,62 пг/мл, а среднее значение индекса — 4,26±0,94 х 10⁹/л, что превышает значения группы с недетектируемым PD-L1, но различия не были статистически достоверными.

Полученный результат может свидетельствовать о влиянии иммуносупрессивных свойств опухоли на состояние иммунитета пациента. Комплексное определение экспрессии PD-L1 опухоли, концентрации интерлейкина-1 бета в сыворотке и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови может использоваться в качестве оценки иммунного статуса пациента перед началом лечения ингибиторами контрольных точек.

1. Apte R.N., Dotan S., Elkabets M., White M.R., Reich E., Carmi Y., Song X., Dvozkin T., Krelin Y., Voronov E. The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions. Cancer Metastasis Rev., 2006, Vol. 25, no. 3, pp. 387-408.

2. Azoury S.C., Straughan D.M., Shukla V. Immune checkpoint inhibitors for cancer therapy: clinical efficacy and safety. Curr. Cancer Drug Targets, 2015, Vol. 15, no. 6, pp. 452-462.

3. Baghban R., Roshangar L., Jahanban-Esfahlan R., Seidi K., Ebrahimi-Kalan A., Jaymand M., Kolahian S., Javaheri T., Zare R. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance. Cell Commun. Signal., 2020, Vol. 18, no. 1, 59. doi: 10.1186/s12964-020-0530-4.

4. Barrera L., Montes-Servm E., Barrera A., Ramfrez-Tirado L.A., Salinas-Parra F., Banales-Mendez J.L., Sandoval-Rfos M., Arrieta O. Cytokine profile determined by data-mining analysis set into clusters of non-smallcell lung cancer patients according to prognosis. Ann. Oncol., 2015, Vol. 26, no. 2, pp. 428-435.

5. Bent R., Moll L., Grabbe S., Bros M. Interleukin-1 beta - A friend or foe in malignancies? Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 8, 2155. doi: 10.3390/ijms19082155.

6. Blogowski W., Deskur A., Budkowska M., Salata D., Madej-Michniewicz A., Dobkowski K., Dol^gowska B., Starzynska T. Selected cytokines in patients with pancreatic cancer: a preliminary report. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 5, e97613. doi: 10.1371/journal.pone.0097613.

7. Bunt S.K., Sinha P., Clements V.K., Leips J., Ostrand-Rosenberg S. Inflammation induces myeloid-derived suppressor cells that facilitate tumor progression. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 1, pp. 284-290.

8. Chen Z.Y., He W.Z., Peng L.X., Jia W.H., Guo R.P., Xia L.P., Chao N.Q. A prognostic classifier consisting of 17 circulating cytokines is a novel predictor of overall survival for metastatic colorectal cancer patients. Int. J. Cancer, 2015, Vol. 136, no. 3, pp. 584-592.

9. Davis A.A., Patel V.G. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US food and drug administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J. Immunother. Cancer, 2019, Vol. 7, no. 1, 278. doi:10.1186/s40425-019-0768-9

10. de Angulo G., Yuen C., Palla S.L., Anderson P.M., Zweidler-McKay P.A. Absolute lymphocyte count is a novel prognostic indicator in ALL and AML: implications for risk stratification and future studies. Cancer, 2008, Vol. 112, no. 2, pp. 407-415.

11. Duruisseaux M., Rouquette I., Adam J., Cortot A., Cazes A., Gibault L., Damotte D., Lantuejoul S. Efficacy of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors and PD-L1 testing in thoracic cancers. Ann. Pathol., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 61-78.

12. Epplein M., Xiang Y.B., Cai Q., Peek R.M., Li H., Correa P. Circulating cytokines and gastric cancer risk. Cancer Causes Control, 2013, Vol. 24, no. 12, pp. 2245-2250.

13. Forget P., Khalifa C., Defour J.P., Latinne D., van Pel M.C., de Kock M. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? BMC Res. Notes, 2017, Vol. 10, 12. doi:10.1186/s13104-016-2335-5.

14. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 253-268.

15. Guo B., Fu S., Zhang J., Liu B., Li Z. Targeting inflammasome/IL-1 pathways for cancer immunotherapy. Sci Rep., 2016, Vol. 6, pp. 1-12.

16. Hagemann T., Lawrence T., McNeish I., Charles K.A., Kulbe H., Thompson R.G., Robinson S.C., Balkwill F.R. “Re-educating” tumor-associated macrophages by targeting NF-kB. J. Exp. Med., 2008, Vol. 205, no. 6, pp. 1261-1268.

17. He Q.F., Xu Y., Li J., Huang Z.M., Li X.H., Wang X. CD81 T-cell exhaustion in cancer: mechanisms and new area for cancer immunotherapy. Brief Funct. Genomics, 2019, Vol. 18, no. 2, pp. 99-106.

18. Jiang H., Gebhardt C., Umansky L., Beckhove P., Schulze T.J., Utikal J., Umansky V. Elevated chronic inflammatory factors and myeloid-derived suppressor cells indicate poor prognosis in advanced melanoma patients. Int. J. Cancer., 2015, Vol. 136, no. 10, pp. 2352-2360.

19. Jiang T., Qiao M., Zhao C., Li X., Gao G., Su C., Ren S., Zhou C. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with outcome of advanced-stage cancer patients treated with immunotherapy: a meta-analysis. Cancer Immunol. Immunother., 2018, Vol. 67, no. 5, pp. 713-727.

20. Jr P.A., Santoro I., Tadokoro H., Lopes G., Filardi B.A., Barreto C.M.N. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker in advanced non-small cell lung cancer: a network meta-analysis. Eur. J. Cancer, 2015, Vol. 8, no. 4, pp. 479-488.

21. Kantola T., Klintrup K., Vayrynen J.P., Vornanen J., Bloigu R., Karhu T., Herzig K-H., Napankangas J., Makela J., Karttunen T.J., Tuomisto A., Makinen M.J. Stage-dependent alterations of the serum cytokine pattern in colorectal carcinoma. Br. J. Cancer, 2012, Vol. 107, no. 10, pp. 1729-1736.

22. Litmanovich A., Khazim K., Cohen I. The role of Interleukin-1 in the pathogenesis of cancer and its potential as a therapeutic target in clinical practice. Oncol. Ther., 2018, Vol. 6, pp. 109-127.

23. Maynard J.P., Ertunc O., Kulac I., Baena-Del Valle J.A., DeMarzo A.M., Sfanos K.S. IL-8 expression is associated with prostate cancer aggressiveness and androgen receptor loss in primary and metastatic prostate cancer. Mol Cancer Res., 2020, Vol. 18, no. 1, pp. 153-165.

24. Miller L.J., Kurtzman S.H., Anderson K., Wang Y., Stankus M., Renna M., Lindquist R., Bar44rows G., Kreutzer D.L. Interleukin-1 family expression in human breast cancer: Interleukin-1 receptor antagonist. Cancer Invest., 2000, Vol. 18, no. 4, pp. 293-302.

25. Montero A.J., Diaz-Montero C.M., Millikan R.E., Liu J., Do K.A., Hodges S., Jonasch E., McIntyre B.W., Hwu P., Tannir N. Cytokines and angiogenic factors in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with interferon-alpha: association of pretreatment serum levels with survival. Ann. Oncol, 2009, Vol. 20, no. 10, pp. 1682-1687.

26. Murray P.J. Macrophage polarization. Ann. Rev. Physiol., 2017, Vol. 79, pp. 541-566.

27. Oh H., Grinberg-Bleyer Y., Liao W., Maloney D., Wang P., Wu Z., Wang J., Bhatt D.M., Heise N., Schmid R.M., Hayden M.S., Klein U., Rabadan R., Ghosh S., An NF-kB transcription-factor-dependent lineagespecific transcriptional program promotes regulatory t cell identity and function. Immunity, 2017, Vol. 47, no. 3, pp. 450-465.

28. Patnaik A., Kang S.P., Rasco D., Papadopoulos K.P., Elassaiss-Schaap J., Beeram M., Drengler R., Chen C., Smith L., Espino G., Gergich K., Delgado L., Daud A., Lindia J.A., Li X.N., Pierce R.H., Yearley J.H., Wu D., Laterza O., Lehnert M., Iannone R., Tolcher A.W. Phase I study of pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors. Clin. Cancer Res., 2015, Vol. 21, no. 19, pp. 4286-4293.

29. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat. Commun., 2020, Vol. 11, 3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.

30. Schmid-Bindert G., Jiang T. First-line nivolumab (anti-PD-1) monotherapy in advanced NSCLC: the story of immune checkpoint inhibitors and “the sorcerers apprentice”. Transl. Lung Cancer Res., 2015, Vol. 4, no. 3, pp. 215-216.

31. Song X., Krelin Y., Dvorkin T., Bjorkdahl O., Segal S., Dinarello C.A., Voronov E., Apte R.N. CD11b + / Gr-1 + immature myeloid cells mediate suppression of T Cells in mice bearing tumors of IL-10-Secreting Cells. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 12, pp. 8200-8208.

32. Tazaki E., Shimizu N., Tanaka R., Yoshizumi M., Kamma H., Imoto S., Goya T., Kozawa K., Nishina A., Kimura H. Serum cytokine profiles in patients with prostate carcinoma. Exp. Ther. Med., 2011, Vol. 2, no. 5, pp. 887-891.

33. Ueda T., Shimada E., Urakawa T. Serum levels of cytokines in patients with colorectal cancer: possible involvement of interleukin-6 and interleukin-8 in hematogenous metastasis. J. Gastroenterol., 1994, Vol. 29, no. 4, pp. 423-429.

34. Vaddepally R.K., Kharel P., Pandey R., Garje R., Chandra A.B. Review of indications of FDA-approved immune checkpoint inhibitors per NCCN guidelines with the level of evidence. Cancers, 2020, Vol. 12, no. 3, 738. doi:10.3390/cancers12030738

35. Xu L., Zhu Y., An H., Liu Y., Lin Z., Wang G. Clinical significance of tumor-derived IL-10 and IL-18 in localized renal cell carcinoma: associations with recurrence and survival. Urol. Oncol. Semin. Orig. Investig., 2015, Vol. 33, no. 2, pp. 68.e9-e16.

36. Xu Y., Wan B., Chen X., Zhan P., Zhao Y., Zhang T., Liu H., Afzal M.Z., Dermime S., Hochwald S.N., Hofman P., Borghaei H., Lin D., Lv T., Song Y. The association of PD-L1 expression with the efficacy of anti-PD-1/ PD-L1 immunotherapy and survival of non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Transl. Lung Cancer Res., 2019, Vol. 8, no. 4, pp. 413-428.

37. Yamaoka Y., Kodama T., Kita M., Imanishi J., Kashima K., Graham D.Y. Relation between cytokines and Helicobacter pylori in gastric cancer. Helicobacter, 2001, Vol. 6, no. 2, pp. 116-124.

38. Yurkovetsky Z.R., Kirkwood J.M., Edington H.D., Marrangoni A.M., Velikokhatnaya L., Winans M.T., Gorelik E., Lokshin A.E. Multiplex analysis of serum cytokines in melanoma patients treated with interferon-alpha2b. Clin Cancer Res., 2007, Vol. 13, no. 8, pp. 2422-2428.