Preview

Медицинская иммунология

Расширенный поиск

Лиганды хемокинового рецептора CXCR3 при саркоидозе

https://doi.org/10.15789/1563-0625-CCR-2181

Полный текст:

Аннотация

Саркоидоз – это полисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, относящееся по своим морфологическим особенностям к группе гранулематозов, гетерогенное по клиническим проявлениям и исходам. Клетки иммунной системы, в частности Т-хелперы (Тh), по хемокиновым градиентам привлекаются в легочную ткань и/или другие органы и играют важную роль в формировании гранулем. Из периферической крови в ткани Тh мигрируют благодаря наличию на их поверхности хемокинового рецептора CXCR3, взаимодействующего с такими лигандами, как CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/I-TAC. Целью исследования явилось определение уровней хемокинов CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/I-TAC в периферической крови больных саркоидозом в зависимости от особенностей клинического течения заболевания до назначения иммуносупрессивной терапии. Были исследованы образцы плазмы крови больных саркоидозом (n = 52). У 37% (19/52) отмечалось острое, а у 63% (33/52) – хроническое течение заболевания. Контролем служили образцы периферической крови, полученные от 22 практически здоровых добровольцев. Концентрации хемокинов (пг/мл) определялись методом мультиплексного анализа по технологии xMAP (Luminex), тест-системы Milliplex MAP (Millipore, США). У обследованных больных обнаружено достоверно повышенное содержание хемокинов относительно здоровых лиц: CXCL9 – 4013,00 пг/мл против 1142,00 пг/ мл, p < 0,001; CXCL10 – 565,90 пг/мл против 196,60 пг/мл, p < 0,001; CXCL11 – 230,20 пг/мл против 121,10 пг/мл, p = 0,018. Концентрации CXCL9 и CXCL10 достоверно повышены как в образцах крови больных острым, так и хроническим саркоидозом относительно условно здоровых добровольцев, при p < 0,001. Уровень хемокина CXCL11 был достоверно повышен только у больных с хроническим саркоидозом, по сравнению с группой здоровых: 251,50 пг/мл и 121,10 пг/ мл, при p = 0,044, причем уровень этого хемокина коррелировал с активностью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (r = 0,374; p = 0,042). Как известно, уровень АПФ при саркоидозе служит клинико-лабораторным показателем активности заболевания. При остром течении саркоидоза уровень хемокина CXCL11 не был достоверно выше, чем у здоровых лиц, в то же время концентрация хемокина CXCL9 была достоверно повышенной и коррелировала с активностью АПФ (r = 0,762; p = 0,037). Установлено, что по мере появления признаков фиброзирования легочной ткани уровень хемокина CXCL9 снижается: у больных с признаками фиброзирования показатель составил 1839,88 пг/мл против 4375,52 пг/мл – у больных без признаков фиброза, р = 0,035. При системных проявлениях саркоидоза определялся достоверно более высокий уровень CXCL9: у больных с системными прояв-лениями – 6036,84 пг/мл против 1927,44 пг/мл у больных без признаков системности, р = 0,018. Анализ клинико-лабораторной значимости уровней хемокинов в плазме крови обследованных больных саркоидозом выявил параметры их чувствительности и специфичности. У больных с острым течением саркоидоза они составили: для CXCL9 – 84% и 95%, CXCL10 – 84% и 95%, CXCL11 – 74% и 59%; при хроническом: CXCL9 – 82% и 72%, CXCL10 – 91% и 77%, CXCL11 – 79% и 55% соответственно. Таким образом, определение хемокинов CXCL9, CXCL10 и CXCL11 при саркоидозе вносит вклад в понимание их роли в развитии заболевания – привлечении Т-хелперов из периферической крови в легочную ткань и формировании гранулем. Клинико-иммунологические сопоставления уровня CXCL9 в периферической крови больных и особенностей течения саркоидоза указывают на роль этого диагностического параметра для оценки активности, признаков фиброзирования легочной ткани и системности заболевания.

Об авторах

Н. М. Лазарева
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

Лазарева Наталья Михайловна – старший лаборант кафедры иммунологии

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8



О. П. Баранова
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, доцент кафедры пульмонологии

Санкт-Петербург

 



И. В. Кудрявцев
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»
Россия

к.б.н., заведующий лабораторией иммунорегуляции, отдел иммунологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; доцент кафедры иммунологии

Санкт-Петербург



Н. А. Арсентьева
ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Санкт-Петербург

 



Н. Е. Любимова
ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Санкт-Петербург



Т. П. Сесь
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

д.б.н., профессор, профессор кафедры иммунологии

Санкт-Петербург



М. М. Илькович
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

д.м.н., профессор, директор научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, заведующий кафедрой пульмонологии

Санкт-Петербург



Арег А. Тотолян
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»

д.м.н., профессор, академик РАН, директор; заведующий кафедрой иммунологии

Санкт-Петербург



Список литературы

1. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Жебрун Д.А., Васильева Е.В., Тотолян А.А. Роль хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при некоторых иммунопатологических состояниях // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 4. С. 617-632. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-617-632.

2. Баранова О.П., Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян Арег А. Цитотоксические Т-лимфоциты при хроническом течении саркоидоза // Российский иммунологический журнал, 2018. Т. 12 (21), № 4. С. 605-608.

3. Илькович М.М. Диффузные паренхиматозные заболевания легких. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2021. 440 с. [Ilkovich M.M. Diffuse parenchymal lung diseases]. Moscow: GEOTAR-Media, 2021. 440 p.

4. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология, 2016. T. 18, № 3. С. 239-250. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.

5. Лазарева Н.М., Кудрявцев И.В., Баранова О.П., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян Арег А. Субпопуляционный состав цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови при саркоидозе // Российский иммунологический журнал, 2018. Т. 12 (21), № 3. С. 348-353.

6. Лазарева Н.М., Кудрявцев И.В., Баранова О.П., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян Арег А. Анализ субпопуляций В-лимфоцитов в периферической крови больных саркоидозом при разной степени активности заболевания // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 6. С. 1081-1098. doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1081-1098.

7. Лазарева Н.М., Баранова О.П., Кудрявцев И.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян Арег А. Особенности цитокинового профиля при саркоидозе // Медицинская иммунология, 2020. Т. 22, № 5. С. 993-1002. doi: 10.15789/1563-0625-FOC-2064.

8. Aksoy M.O., Yang Y., Ji R., Reddy P.J., Shahabuddin S., Litvin J., Rogers T.J., Kelsen S.G. CXCR3 surface expression in human airway epithelial cells: cell cycle dependence and effect on cell proliferation. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006, Vol. 290, no. 5, pp. 909-918.

9. Antonelli A., Ferrari S.M., Frascerra S. et al. Increase of circulating CXCL9 and CXCL11 associated with euthyroid or subclinically hypothyroid autoimmune thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, Vol. 96, pp. 1859-1863.

10. Antonelli A., Ferrari S.M., Frascerra S. et al. Circulating chemo-kine (CXC motif) ligand (CXCL) 9 is increased in aggressive chronic autoimmune thyroiditis, in association with CXCL10. Cytokine, 2011, Vol. 55, pp. 288-293.

11. Arger N.K., Ho M., Woodruff P.G., Koth L.L. Serum CXCL11 correlates with pulmonary outcomes and disease burden in sarcoidosis. Respir. Med., 2019, Vol. 152, pp. 89-96.

12. Arger N.K., Ho M.E., Allen I.E., Benn B.S., Woodruff P.G., Koth L.L. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sarcoidosis. Respir. Med., 2020, Vol. 161, 105822. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105822.

13. Bertolini T.B., Piñeros A.R., Prado R.Q., Gembre A.F., Ramalho L.N.Z., Alves-Filho J.C., Bonato V.L.D. CCR4-dependent reduction in the number and suppressor function of CD4+Foxp3+ cells augments IFN-γ-mediated pulmonary inflammation and aggravates tuberculosis pathogenesis. Cell Death Dis., 2018, Vol. 10, no. 1, 11. doi: 10.1038/s41419-018-1240-3.

14. Broos C.E., van Nimwegen M., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front. Immunol., 2013, Vol. 10, no. 4, 437. doi: 10.3389/fimmu.2013.00437.

15. Chappell A.G., Cheung W.Y., Hutchings H.A. Sarcoidosis: a long-term follow up study. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 2000, Vol. 17, no. 2, pp. 167-173.

16. Cole K.E., Strick C.A., Paradis T.J., Ogborne K.T., Loetscher M., Gladue R.P., Lin W., Boyd J.G., Moser B., Wood D.E., Sahagan B.G., Neote K. Interferoninducible T cell alpha chemoattractant (I-TAC): a novel non-ELR CXC chemokine with potent activity on activated T cells through selective high affinity binding to CXCR3. J. Exp. Med., 1998, Vol. 187, no. 12, pp. 2009-2021.

17. Colvin R.A., Campanella G.S., Sun J., Luster A.D. Intracellular domains of CXCR3 that mediate CXCL9, CXCL10, and CXCL11 function. J. Biol. Chem., 2004, Vol. 279, no. 29, pp. 30219-30227.

18. Cooke G., Govender P., Watson C.J., Armstrong M.E., O’Dwyer D.N., Keane M.P., King R., Tynan A., Dunn M., Donnelly S.C. Sarcoidosis, alveolar β-actin and pulmonary fibrosis. QJM, 2013, Vol. 106, no. 10, pp. 897-902.

19. Fallahi P., Ferri C., Ferrari S.M. et al. Cytokines and HCV-related disorders. Clin. Dev. Immunol., 2012, Vol. 2012, 468107. doi: 10.1155/2012/468107.

20. Garcia-Lopez M.A., Sanchez-Madrid F., Rodriguez-Frade J.M., Mellado M., Acevedo A., Garcia M.I., Albar J.P., Martinez C., Marazuela M. CXCR3 chemokine receptor distribution in normal and inflamed tissues: expression on activated lymphocytes, endothelial cells, and dendritic cells. Lab. Invest., 2001, Vol. 81, pp. 409-418.

21. Geyer A.I., Kraus T., Roberts M., Wisnivesky J., Eber C.D., Hiensch R., Moran T.M. Plasma level of interferon γ induced protein 10 is a marker of sarcoidosis disease activity. Cytokine, 2013, Vol. 64, no. 1, pp. 152-157.

22. Groom J.R., Luster A.D. CXCR3 ligands: redundant, collaborative and antagonistic functions. Immunol. Cell Biol., 2011, Vol. 89, no. 2, pp. 207-215.

23. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.

24. Jiang D., Huang X., Geng J., Dong R., Li S., Liu Z., Wang C., Dai H. Pulmonary fibrosis ina mouse model of sarcoid granulomatosis induced by booster challenge with Propionibacterium acnes. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 23, pp. 33703-33714.

25. Kishi J., Nishioka Y., Kuwahara T., Kakiuchi S., Azuma M., Aono Y., Makino H., Kinoshita K., Kishi M., Batmunkh R., Uehara H., Izumi K., Sone S. Blockade of Th1 chemokine receptors ameliorates pulmonary granulomatosis in mice. Eur. Respir. J., 2011, Vol. 38, no. 2, pp. 415-424.

26. Kriegova E., Fillerova R., Tomankova T., Hutyrova B., Mrazek F., Tichy T., Kolek V., du Bois R.M., Petrek M. T-helper cell type-1 transcription factor T-bet is upregulated in pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2011, Vol. 38, no. 5, pp. 1136-1144.

27. Lacotte S., Brun S., Muller S. et al. CXCR3, inflammation, and autoimmune diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2009, Vol. 1173, pp. 310-317.

28. Lasagni L., Francalanci M., Annunziato F., Lazzeri E., Giannini S., Cosmi L., Sagrinati C., Mazzinghi B., Orlando C., Maggi E., Marra F., Romagnani S., Serio M., Romagnani P. An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4. J. Exp. Med., 2003, Vol. 197, pp. 1537-1549.

29. Lee E.Y., Lee Z.H., Song Y.W. The interaction between CXCL10 and cytokines in chronic inflammatory arthritis. Autoimmun. Rev., 2013, Vol. 12, pp. 554-557.

30. Medoff B.D., Wain J.C., Seung E., Jackobek R., Means T.K., Ginns L.C., Farber J.M., Luster A.D. CXCR3 and its ligands in a murine model of obliterative bronchiolitis: regulation and function. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 11, pp. 7087-7095.

31. Mollers M., Aries S.P., Dromann D., Mascher B., Braun J., Dalhoff K. Intracellular cytokine repertoire in different T cell subsets from patients with sarcoidosis. Thorax, 2001, Vol. 56, no. 6, pp. 487-493.

32. Muehlinghaus G., Cigliano L., Huehn S., Peddinghaus A., Leyendeckers H., Hauser A.E. Regulation of CXCR3 and CXCR4 expression during terminal differentiation of memory B cells into plasma cells. Blood, 2005, Vol. 105, pp. 3965-3971.

33. Nishioka Y., Manabe K., Kishi J. et al. CXCL9 and 11 in patients with pulmonary sarcoidosis: a role of alveolar macrophages. Clin. Exp. Immunol., 2007, Vol. 149, pp. 317-326.

34. Nureki S., Miyazaki E., Ando M., Ueno T., Fukami T., Kumamoto T., Sugisaki K., Tsuda T. Circulating levels of both Th1 and Th2 chemokines are elevated in patients with sarcoidosis. Respir. Med., 2008, Vol. 102, no. 2, pp. 239-247.

35. Ohmori Y., Wyner L., Narumi S., Armstrong D., Stoler M., Hamilton T.A. Tumor necrosis factor-alpha induces cell type and tissue-specific expression of chemoattractant cytokines in vivo. Am. J. Pathol., 1993, Vol. 142, no. 3, pp. 861-870.

36. Piotrowski W.J., Młynarski W., Fendler W. et al. Chemokine receptor CXCR3 ligands in bronchoalveolar lavage fluid: associations with radiological pattern, clinical course, and prognosis in sarcoidosis. Pol. Arch. Med. Wewn., 2014, Vol. 124, pp. 395-402.

37. Prasse A., Georges C.G., Biller H., Hamm H., Matthys H., Luttmann W., Virchow J.C. Th1 cytokine pattern in sarcoidosis is expressed by bronchoalveolar CD4+ and CD8+ T cells. Clin. Exp. Immunol., 2000, Vol. 122, no. 2, pp. 241-248.

38. Proost P., Verpoest S., Van de Borne K., Schutyser E., Struyf S., Put W., Ronsse I., Grillet B., Opdenakker G., van Damme J. Synergistic induction of CXCL9 and CXCL11 by Toll-like receptor ligands and interferon-gamma in fibroblasts correlates with elevated levels of CXCR3 ligands in septic arthritis synovial fluids. J. Leukoc. Biol., Vol. 75, no. 5, pp. 777-784.

39. Proost P., Vynckier A.K., Mahieu F., Put W., Grillet B., Struyf S., Wuyts A., Opdenakker G., Van Damme J. Microbial Toll-like receptor ligands differentially regulate CXCL10/IP-10 expression in fibroblasts and mononuclear leukocytes in synergy with IFN-gamma and provide a mechanism for enhanced synovial chemokine levels in septic arthritis. Eur. J. Immunol., 2003, Vol. 33, no. 11, pp. 3146-3153.

40. Ragusa F. Sarcoidosis and Th1 chemokines. Clin Ter., 2015, Vol. 166, no. 1, pp. e72-e76.

41. Ragusa F. Sarcoidosis and the Th1 chemokine MIG. Clin Ter., 2018, Vol. 169, no. 6, pp. e308-e313.

42. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

43. Smit M.J., Verdijk P., van der Raaij-Helmer E.M. et al. CXCR3-mediated chemotaxis of human T cells is regulated by a Gi- and phospholipase C-dependent pathway and not via activation of MEK/p44/p42 MAPK nor Akt/PI-3 kinase. Blood, 2003, Vol. 102, pp. 1959-1965.

44. Strieter R.M., Burdick M.D., Gomperts B.N., Belperio J.A., Keane M.P. CXC chemokines in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev., 2005, Vol. 16, no. 6, pp. 593-609.

45. Su R., Nguyen M.L., Agarwal M.R., et al. Interferon-inducible chemokines reflect severity and progression in sarcoidosis. Respir. Res., 2013, Vol. 14, 121. doi: 10.1186/1465-9921-14-121.

46. Takeuchi M., Oh-I K., Suzuki J. et al. Elevated serum levels of CXCL9/monokine induced by interferon-gamma and CXCL10/interferon-gamma-inducible protein-10 in ocular sarcoidosis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, Vol. 47, pp. 1063-1068.

47. Torraca V., Cui C., Boland R., Bebelman J.P., van der Sar A.M., Smit M.J., Siderius M., Spaink H.P., Meijer A.H. The CXCR3-CXCL11 signaling axis mediates macrophage recruitment and dissemination of mycobacterial infection. Dis. Model. Mech., 2015, Vol. 8, no. 3, pp. 253-269.

48. van Raemdonck K., van den Steen P.E., Liekens S., van Damme J., Struyf S. CXCR3 ligands in disease and therapy. Cytokine Growth Factor Rev., 2015, Vol. 26, no. 3, pp. 311-327.

49. Xanthou G., Duchesnes C.E., Williams T.J., Pease J.E. CCR3 functional responses are regulated by both CXCR3 and its ligands CXCL9, CXCL10 and CXCL11. Eur. J. Immunol., 2003, Vol. 33, no. 8, pp. 2241-2250.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Лазарева Н.М., Баранова О.П., Кудрявцев И.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А. Лиганды хемокинового рецептора CXCR3 при саркоидозе. Медицинская иммунология. 2021;23(1):73-86. https://doi.org/10.15789/1563-0625-CCR-2181

For citation:


Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. CXCR3 chemokine receptor ligands in sarcoidosis. Medical Immunology (Russia). 2021;23(1):73-86. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-CCR-2181

Просмотров: 157


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1563-0625 (Print)
ISSN 2313-741X (Online)