Ангиогенный потенциал нейтрофилов циркулирующей крови при раке эндометрия

Нейтрофилы играют важную роль в канцерогенезе, опосредуя воспаление, иммуносупрессию и метастазирование, а также показана двоякая роль нейтрофилов в регуляции ангиогенеза. Рак эндометрия является наиболее распространенным злокачественным новообразованием женской репродуктивной системы. С целью оценки ангиогенного потенциала в лизате нейтрофилов периферической крови больных раком эндометрия и с миомой матки (группа сравнения) методом ИФА оценивали уровень воспалительных и ангиогенных цитокинов (VEGF-A, IL-17A, IL-1β, IL-6). В ядерной фракции нейтрофилов определяли экспрессию ядерного фактора NF-kB. В исследуемых группах оценивали отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR). Статистическую обработку полученных данных проводили с использование ПО Statistica 10.

Установлено отсутствие значимых изменений NLR при раке эндометрия, по сравнению с контролем, и при миоме. Экспрессия NF-kB и VEGF были повышены по сравнению с контролем на всех изученных стадиях рака эндометрия и при миоме матки. Наблюдалась изменение уровня NF-kB в нейтрофилах в зависимости от дифференцировки опухоли. Между содержанием VEGF и NF-kB в нейтрофилах выявлена регрессионная взаимосвязь. Нами выявлено повышение уровня IL-1β и IL-6 в нейтрофилах при миоме матки и на разных стадиях рака эндометрия по сравнению с контролем. Уровень IL-1β был выше в нейтрофилах пациенток с умеренной и низкой дифференцировкой опухоли в сравнении с высокой.

IL-17A в лизате нейтрофилов был значимо снижен при миоме матки и на разных стадиях рака эндометрия по сравнению с контролем.

Отмечена умеренная обратная корреляционная связь между содержанием в нейтрофилах VEGF и IL-6 (r = -0,426; p = 0,001); заметная обратная связь между VEGF и IL-17А (r = -0,615; p < 0,001).

Комбинация показателей IL-6 и IL-17А в лизате нейтрофилов (по результатам мультивариантного анализа) может быть использована для дифференциальной диагностики рака эндометрия и миомы матки.

Таким образом, различия в экспрессии нейтрофилами воспалительных и ангиогенных цитокинов, входящих в NF-kB-зависиый сигналинг, свидетельствует о приобретении проопухолевых функций нейтрофилами при прогрессировании рака эндометрия. 

1. Apte R.S., Chen D.S., Ferrara N. Vegf in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell, 2019, Vol. 176, no. 6, pp. 1248-1264.

2. Giese M.A., Hind L.E., Huttenlocher A. Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment. Blood, 2019, Vol. 133, no. 20, pp. 2159-2167.

3. Girling J.E., Rogers P.A. Recent advances in endometrial angiogenesis research. Angiogenesis, 2005, Vol. 8, no. 2, pp. 89-99.

4. Gomes T., Várady C.B.S., Lourenço A.L., Mizurini D.M., Rondon A.M.R., Leal A.C., Gonçalves B.S., BouHabib D.C., Medei E., Monteiro R.Q. IL-1β blockade attenuates thrombosis in a neutrophil extracellular trapdependent breast cancer model. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2088. doi: 10.3389/fimmu.2019.02088.

5. Gupta S.C., Sundaram C., Reuter S., Aggarwal B.B. Inhibiting NF-κB activation by small molecules as a therapeutic strategy. Biochim. Biophys. Acta, 2010, Vol. 1799, pp. 775-787.

6. Guthrie G.J., Roxburgh C.S., Richards C.H., Horgan P.G., McMillan D.C. Circulating IL-6 concentrations link tumour necrosis and systemic and local inflammatory responses in patients undergoing resection for colorectal cancer. Br. J. Cancer, 2013, Vol. 109, no. 1, pp. 131-137.

7. Holub K., Busato F., Gouy S., Sun R., Pautier P., Genestie C., Morice P., Leary A., Deutsch E., Haie-Meder C., Biete A., Chargari C. Analysis of systemic inflammatory factors and survival outcomes in endometrial cancer patients staged I-III FIGO and treated with postoperative external radiotherapy. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 5, 1441. doi: 10.3390/jcm9051441.

8. Hwang W.L., Lan H.Y., Cheng W.C., Huang S.C., Yang M.H. Tumor stem-like cell-derived exosomal RNAs prime neutrophils for facilitating tumorigenesis of colon cancer. J. Hematol. Oncol., 2019, Vol. 12, no. 1, 10. doi: 10.1186/s13045-019-0699-4.

9. Jaillon S., Ponzetta A., Di Mitri D., Santoni A., Bonecchi R., Mantovani A. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 485-503.

10. Li S., Cong X., Gao H., Lan X., Li Z., Wang W., Song S., Wang Y., Li C., Zhang H., Zhao Y., Xue Y. Tumorassociated neutrophils induce EMT by IL-17a to promote migration and invasion in gastric cancer cells. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2019, Vol. 38, no. 1, 6. doi: 10.1186/s13046-018-1003-0.

11. Li T.J., Jiang Y.M., Hu Y.F., Huang L., Yu J., Zhao L.Y., Deng H.J., Mou T.Y., Liu H., Yang Y., Zhang Q., Li G.X. Interleukin-17-producing neutrophils link inflammatory stimuli to disease progression by promoting angiogenesis in gastric cancer. Clin. Cancer Res., 2017, Vol. 23, no. 6, pp. 1575-1585.

12. Liu G., Wu H., Lu P., Zhang X. Interleukin (IL)-17A promotes angiogenesis in an experimental corneal neovascularization model. Curr. Eye Res., 2017, Vol. 42, no. 3, pp. 368-379.

13. McDonald P.P., Bald A., Cassatella M.A. Activation of the NF-kappaB pathway by inflammatory stimuli in human neutrophils. Blood. 1997, Vol. 89, no. 9, pp. 3421-3433.

14. Naldini A., Carraro F. Role of inflammatory mediators in angiogenesis. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 2005, Vol. 4, no. 1, pp. 3-8.

15. National cancer institute SEER stat fact sheets: endometrial cancer. Available at: http://seer.cancer.gov/ statfacts/html/corp.html (accessed on 25 February 2020).

16. Palacios-Acedo A.L., Mège D., Crescence L., Dignat-George F., Dubois C., Panicot-Dubois L. Platelets, thrombo-inflammation, and cancer: collaborating with the enemy. Front. Immunol., 2019, no. 10, 1805. doi: 10.3389/fimmu.2019.01805.

17. Pires B.R.B., Silva R.C.M.C., Ferreira G.M., Abdelhay E. NF-kappaB: two sides of the same coin. Genes (Basel), 2018, Vol. 9, no. 1, 24. doi: 10.3390/genes9010024.

18. Seignez C., Phillipson M. The multitasking neutrophils and their involvement in angiogenesis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 3-8.

19. Shibata A., Nagaya T., Imai T., Funahashi H., Nakao A., Seo H. Inhibition of NF-kappaB activity decreases the VEGF mRNA expression in MDA-MB-231 breast cancer cells. Breast Cancer Res. Treat., 2002, Vol. 73, no. 3, pp. 237-243.

20. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J. Clin., 2020, Vol. 70, pp. 7-30.

21. Tazzyman S., Lewis C.E., Murdoch C. Neutrophils: key mediators of tumour angiogenesis. Int. J. Exp. Pathol., 2009, Vol. 90, no. 3, pp. 222-231.

22. Tecchio C., Cassatella M.A. Neutrophil-derived cytokines involved in physiological and pathological angiogenesis. Chem. Immunol. Allergy, 2014, Vol. 99, pp. 123-137.

23. Voronov E., Carmi Y., Ron N. Apt. The role IL-1 in tumor-mediated angiogenesis. Front. Physiol., 2014, no. 5, 114. doi: 10.3389/fphys.2014.00114e.

24. Wright H.L., Chikura B., Bucknall R.C., Moots R.J., Edwards S.W. Changes in expression of membrane TNF, NF-{kappa}B activation and neutrophil apoptosis during active and resolved inflammation. Ann. Rheum. Dis., 2011, Vol. 70, pp. 537-543.

25. Wu L., Saxena S., Singh R.K. Neutrophils in the tumor microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol., 2020, Vol. 1224, pp. 1-20.

26. Wu M., Ma M., Tan Z., Zheng H., Liu X. Neutrophil: a new player in metastatic cancers. Front. Immunol., 2020, no. 11, 565165. doi: 10.3389/fimmu.2020.565165.

27. Xing Y., Wang X., Jameson S.C., Hogquist K.A. Late stages of T cell maturation in the thymus involve NF-κB and tonic type I interferon signaling. Nat. Immunol., 2016, Vol. 17, pp. 565-573.

28. Zhang J., Ji C., Li W., Mao Z., Shi Y., Shi H., Ji R., Qian H., Xu W., Zhang X. Tumor-educated neutrophils activate mesenchymal stem cells to promote gastric cancer growth and metastasis. Front. Cell Dev. Biol., 2020, no. 8, 788. doi: 10.3389/fcell.2020.00788.