Современные возможности и перспективы иммунотропной терапии хронического генерализованного пародонтита

Доказанным фактом считается нарушение иммунологической реактивности при воспалительных заболеваниях пародонта. С целями иммуномодуляции в отечественной стоматологической практике применяются различные природные, в том числе модифицированные, рекомбинантные, генно-инженерные и синтетические препараты, различающиеся по действию на врожденную и адаптивную иммунную систему. В клиническом применении нашли свое место как комплексные препараты природных цитокинов, так и генно-инженерные препараты IL-1, IL-2, факторов роста, IFNα, IFNβ, IFNγ. Включение интерферона, препаратов-индукторов интерферона в комплексную терапию генерализованного пародонтита, повышает устойчивость к вирусной составляющей микробиоты полости рта. Для регенерации тканей в пародонтологии и челюстно-лицевой хирургии успешно применяются факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия и др.). Перспективными являются работы по индукции врожденного иммунитета. В экспериментальной работе было показано, что местное введение Toll-подобного рецептора-9 и лиганда CD40 может уменьшить лигатурное воспаление пародонта и потерю костной массы у мышей при индукции пролиферации B-клеток и повышении экспрессии мРНК IL-10. Перспективное направление в разработке новых биологически активных препаратов — нанотехнологии, связанные с созданием композитов наночастиц металлов с полимерами, факторами роста и локальное применение этих средств. Общие ограничения всех факторов роста — чрезвычайно короткие периоды биологической активности и заданная продолжительность локальных эффективных концентраций. Поэтому важно разработать систему доставки лекарственных средств с использованием соответствующих каркасных элементов, позволяющих препарату действовать локально в течение определенного периода времени. В эксперименте хорошо себя показали альгинатные гидрогели, локально доставляющие гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и стромальный лимфопоэтин тимуса. Новая иммуномодулирующая стратегия регенерации альвеолярной кости нацелена на макрофаги.

Биоинспирированная инъекционная микросфера из модифицированных гепарином желатиновых нановолокон, имитирующих архитектуру естественного костного экстрацеллюлярного матрикса и обеспечивающих остеокондуктивное микроокружение для костных клеток, включает IL-4, имеющий домены связи с гепарином. Такие лекарственные средства входят в состав комплексного лечения и следует проводить оценку иммунного статуса до и после терапии. Таким образом, прогресс знаний о развитии врожденного и приобретенного иммунного ответа при воспалительных заболеваниях и, в частности, при патологии пародонта, позволяет разрабатывать новые подходы, методы лечения для повышения эффективности комплексной терапии пародонтита.

1. Абдурахманова С.А., Рунова Г.С., Подпорин М.С., Царева Е.В., Ипполитов Е.В., Царев В.Н. Микробиологическое обоснование применения фитопрепаратов для лечения воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология, 2019. Т. 24, № 3. С. 196-202.

2. Агафонова Е.В., Фролова Л.Б. Оптимизация комплекса лечебных мероприятий у пациентов с быстро прогрессирующим пародонтитом // Медицинский альманах, 2011. № 2 (15). С. 176-179.

3. Алеханова И.Ф., Васенев E.E., Рыжкова М.М. Сравнительная характеристика местных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний пародонта // Лекарственный вестник, 2019. Т. 13, № 3 (75). С. 32-39.

4. Алленов С.Н., Аляев Ю.Г., Атауллаханов Р.И., Балаболкин И.И., Баткаев Э.А.. Иммунотерапия: руководство для врачей / под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И., Шульженко А.Е. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 767 с.

5. Антонова Е.А., Михайлова А.А., Сизякина Л.П. Влияние различных фракций миелопида in vitro на свойства лимфоцитов периферической крови у часто болеющих детей // Иммунология, 2008. Т. 29, № 3. С. 172-174.

6. Ахкамова Т.М., Булгакова А.И., Медведев Ю.А., Валеев И.В. Иммуномодулирующие эффекты лейкоцитарного интерферона в комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2007. № 1. С. 19-22.

7. Барабанова Л.В., Цепов Л.М., Мешкова Р.Я. Иммунокорригирующая терапия при воспалительных заболеваниях пародонта // Вестник Смоленской государственной медицинской академии, 2000. № 3. С. 59-63.

8. Барер Г.М., Григорян С.С., Суражев Б.Ю., Постнова Н.В. Применение 5% линимента циклоферона в комплексной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом // Институт стоматологии, 2006. № 3 (32). С. 84-87.

9. Блашкова С.Л., Крикун Е.В. Состояние местного иммунитета при развитии комбинированных эндо-пародонтальных поражений // Пародонтология, 2017. Т. 22, № 4 (85). С. 25-28.

10. Булгакова А.И., Медведев Ю.А., Изгина Э.Р., Валеев И.В. Изменения показателей состояния местного иммунитета десны и ротовой полости больных хроническим пародонтитом при лечении с использованием интерферона и миелопида // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2002. №.3. С. 32-37.

11. Булкина Н.В., Ведяева А.П., Токмакова Е.В., Попкова О.В. Опыт применения аскорбата хитозана в комплексной терапии заболеваний пародонта // Саратовский научно-медицинский журнал, 2013. Т. 9, № 3. С. 372-375.

12. Булкина Н.В., Лукина Л.В., Глыбочко А.П., Осипова Ю.Л., Моргунова В.М., Ковтунова О.В. Применение иммуномодулятора гепон в комплексной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом // Российский стоматологический журнал, 2008. № 6. С.20-21.

13. Иванов П.В., Булкина Н.В., Зудина И.В., Ведяева А.П., Зюлькина Л.А. // Клинико-иммунологическая оценка эффективности местного применения 8%-го аскорбата хитозана в комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. Клиническая медицина, 2015. № 2 (34). С. 68-74.

14. Какван А., Лебеденко И.Ю., Муляр А.Г., Гасанов М.Т. Перспективы применения иммуномодулятора Имунофана при лечении болезней пародонта // Вестник Медицинского стоматологического института, 2016. № 4 (39). С. 34-37.

15. Крайнов С.В., Попова А.Н. Сравнительная оценка иммуномодуляторов, включенных в схему лечения пародонтита в геронтостоматологической практике // Colloquium-journal, 2019. № 24-3 (48). С. 36-40.

16. Макаревич П.И., Ефименко А.Ю., Ткачук В.А. Биохимическая регуляция регенеративных процессов факторами роста и цитокинами: основные механизмы и значимость для регенеративной медицины // Биохимия, 2020. Т. 85, № 1. С. 15-33.

17. Маланьин И.В., Бондаренко И.С. Применение препарата «Инсадол» в комплексном лечении заболеваний пародонта // Фундаментальные исследования, 2004. № 5. С. 119-120.

18. Мартынова Е.Ю., Башкова Л.В., Терещук О.С., Аринина Л.В., Булкина Н.В. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом // Фарматека, 2014. № 15-3. С. 27-28.

19. Михальченко В.Ф., Фирсова И.В., Крайнов С.В., Попова А.Н., Яковлев А.Т., Дьяченко С.В. Оценка эффективности иммуномодулирующей терапии при лечении хронического генерализованного пародонтита у лиц пожилого возраста // Лекарственный вестник, 2019. Т. 13, № 3 (75). С. 3-8.

20. Мухамеджанова Л.Р., Кузьмина Ж.И., Тюрин Ю.А., Кузнецова Р.Г. Иммунокоррегирующая терапия при воспалительных заболеваниях пародонта у спортсменов олимпийского резерва // Практическая медицина, 2014. № 4-1 (80). С. 79-82.

21. Руманова А.И., Брагин А.В. Современные средства местной иммуномодулирующей фармакотерапии воспалительных заболеваний пародонта // Медицинская наука и образование Урала, 2015. Т. 16, № 1 (81). С. 162-165.

22. Румянцев В.А., Битюкова Е.В., Бруй Е.Д., Денис А.Г., Закарян А.В. Эффективность «Имудона» в комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом (клинико-лабораторное исследование) // Верхневолжский медицинский журнал, 2013. Т. 11. № 3. С. 33-35.

23. Сафонова Т.А., Долгушин И.И., Бутюгин И.А. Клинико-иммунологическая эффективность применения бета-лейкина при хроническом генерализованном пародонтите // Проблемы стоматологии, 2009. № 5. С. 44-47.

24. Сашкина Т.И., Порядин Г.В., Рунова Г.С., Дубровин Д.С., Фасхутдинов Д.К., Маркина М.Л., Салду-сова И.В., Соколова С.И., Зайченко О.В., Агаев Р.Р. Применение иммуномодулятора для коррекции воспалительного процесса в тканях пародонта у больных с хроническим генерализованным пародонтитом // Российская стоматология, 2016. Т.9, № 3. С. 38-41.

25. Соболева Л.А., Шульдяков А.А., Булкина Н.В. Эффективность линимента циклоферона в комплексном лечении хронического гингивита у больных с хроническими инфекциями // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2015. Т. 78, № 7. С. 41-44.

26. Фомичев И.В., Флейшер Г.М. Иммунологические аспекты применения препарата «Имудон» в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта // Медицинский алфавит, 2014. Т. 1, № 1. С. 4550.

27. Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы: мифы и реальность // Иммунология, 2020. Т. 41, № 2. С. 101-106.

28. Шнайдер М.А., Калиновская (Соловьева) Н.Ю. Плейотропное действие модуляторов метилирования ДНК на синовиальные фибробласты больных ревматоидным артритом in vitro // Российский иммунологический журнал, 2019. Т. 13 (22), № 2. С. 663-665.

29. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г. Перспективы применения наночастиц металлов для целей регенеративной медицины // Сибирское медицинское обозрение, 2018. № 4 (112). С. 31-37.

30. Alvarez C., Rojas C., Rojas L., Cafferata E.A., Monasterio G., Vernal R. Regulatory T lymphocytes in periodontitis: a translational view. Mediators Inflamm., 2018, Vol. 2018, 7806912. doi: 10.1155/2018/7806912.

31. Ausenda F., Rasperini G., Acunzo R., Gorbunkova A., Pagni G. New Perspectives in the Use of Biomaterials for Periodontal Regeneration. Materials (Basel), 2019, Vol. 12, no. 13, 2197. doi: 10.3390/ma12132197.

32. Barbi J., Pardoll D., Pan F. Treg functional stability and its responsiveness to the microenvironment. Immunol. Rev., 2014, Vol. 259, no. 1, pp. 115-139.

33. Bhakta G. Hyaluronic acid-based hydrogels functionalized with heparin that support controlled release of bioactive BMP-2. Biomaterials, 2012, Vol. 33, no. 26, pp. 6113-6122.

34. Canalis E., Gabbitas B. Bone morphogenetic protein 2 increases insulin-like growth factor I and II transcripts and polypeptide levels in bone cell cultures. J. Bone Miner. Res., 1994, Vol. 9, no. 12, pp. 1999-2005.

35. Casale M., Moffa A., Vella P., Sabatino L., Capuano F., Salvinelli B., Lopez M.A., Carinci F., Salvinelli F. A systematic review. Hyaluronic acid: perspectives in dentistry. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2016, Vol. 29, no. 4, pp. 572-582.

36. Chen F.M., Sun H.H., Lu H., Yu Q. Stem cell-delivery therapeutics for periodontal tissue regeneration. Biomaterials, 2012, Vol. 33, 6320-6344.

37. Cotti E., Mezzena S., Schirru E., Ottonello O., Mura M., Ideo F., Susnik M., Usai P. Healing of apical periodontitis in patients with inflammatory bowel diseases and under anti-tumor necrosis factor alpha therapy. J. Endod., 2018, Vol. 44, no. 12, pp. 1777-1782.

38. Din J., Yin Y.Z. The effect of vascular endothelial cells on the proliferation of periodontal ligament cells and gingival fibroblasts. Shanghai J. Stomatol., 2013, Vol. 22, no. 5, pp. 518-522.

39. Dutzan N., Gamonal J., Silva A., Sanz M., Vernal R. Over-expression of forkhead box P3 and its association with receptor activator of nuclear factor-кВ ligand, interleukin (IL)-17, IL-10 and transforming growth factor-в during the progression of chronic periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2009, Vol. 36, no. 5, pp. 396-s403.

40. Emtage P., Vatta P., Arterburn M., Muller M.W., Park E., Boyle B., Hazell S., Polizotto R., Funk W.D., Tang Y.T. IGFL: a secreted family with conserved cysteine residues and similarities to the IGF superfamily. Genomics, 2006, Vol. 88, pp. 513-520.

41. Garn H., Bahn S., Baune B.T., Binder E.B., Bisgaard H., Chatila T.A., T. Chavakis, Culmsee C., Dannlowski U., Gay S., Gern J., Haahtela T., Kircher T., Muller-Ladner U., Neurath M.F., Preissner K.T., Reinhardt C., Rook G., Russell S., Schmeck B., Stappenbeck T., Steinhoff U., van Os J., Weiss S., Zemlin M., Renz H. Current concepts in chronic inflammatory diseases: Interactions between microbes, cellular metabolism, and inflammation. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 1, pp. 47-56.

42. Ghassib I., Chen Z., Zhu J., Wang H.L. Use of IL-1 beta, IL-6, TNF-alpha, and MMP-8 biomarkers to distinguish peri-implant diseases: A systematic review and meta-analysis. Clin. Implant Dent. Relat. Res., 2019, Vol. 21, no. 1, pp. 190-207.

43. Ghosh M., Halperin-Sternfeld M., Grinberg I., Adler-Abramovich L. Injectable alginate-peptide composite hydrogel as a scaffold for bone tissue regeneration. Nanomaterials (Basel), 2019, Vol. 9, no. 4, pii: E497. doi: 10.3390/nano9040497.

44. Gu Y., Han X. Toll-Like Receptor signaling and immune regulatory lymphocytes in periodontal disease. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 9, 3329. doi: 10.3390/ijms21093329.

45. Heijnen H., van der Sluijs P. Platelet secretory behaviour: as diverse as the granules or not? J. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 13, no. 12, pp. 2141-2151.

46. Horiuchi N. Vascular endothelial cells and osteoblasts. Clin. Calcium, 2004, Vol. 14, pp. 263-268.

47. Hsieh C.-S., Lee H.-M., Lio C.-W. J. Selection of regulatory T cells in the thymus. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 3, pp. 157-167.

48. Hu Z. Immunomodulatory ECM-like microspheres for accelerated bone regeneration in diabetes mellitus. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, Vol. 10, no. 3, pp. 2377-2390.

49. Kinane D.F., Stathopoulou P.G., Papapanou P.N. Periodontaldiseases. Nat. Rev. Dis. Primers, 2017, Vol. 3, 17038. doi: 10.1038/nrdp.2017.38.

50. Kuroda Y., Kawai T., Goto K., Matsuda S. Clinical application of injectable growth factor for bone regeneration: a systematic review. Inflamm. Regen., 2019, Vol. 39, 20. doi: 10.1186/s41232-019-0109-x.

51. Lauritano D., Limongelli L., Moreo G., Favia G., Carinci F. Nanomaterials for periodontal tissue engineering: chitosan-based scaffolds. A systematic review. Nanomaterials (Basel), 2020, Vol. 10, no. 4, 605. doi: 10.3390/nano10040605.

52. Lee K., Silva E.A., Mooney D.J. Growth factor delivery-based tissue engineering: general approaches and a review of recent developments. J. R. Soc. Interface, 2011, Vol. 8, pp. 153-170.

53. Liu Y. Periodontal ligament stem cell-mediated treatment for periodontitis in miniature swine. Stem Cell, 2008, Vol. 26, no. 4, pp. 1065-1073.

54. Mallikarjun S., Neelakanti A., Babu H.M., Pai S.B., Shinde S.V., Krishnan S. Neutrophil elastase levels in the gingival crevicular fluid following hyaluronan gel application in the treatment of chronic periodontitis: A randomized split-mouth study. Indian J. Dent. Res., 2016, Vol. 27, no. 4, pp. 397-404.

55. Marie P.J. Fibroblast growth factor signaling controlling bone formation: an update. Gene, 2012, Vol. 498, pp. 1-4.

56. Marie P.J., Miraoui H., Severe N. FGF/FGFR signaling in bone formation: progress and perspectives. Growth Factors, 2012, Vol. 30, pp. 117-123.

57. Morozumi T., Yashima A., Gomi K., Ujiie Y., Izumi Y., Akizuki T., Mizutani K., Takamatsu H., Minabe M., Miyauchi S., Yoshino T., Tanaka M., Tanaka Y., Hokari T., Yoshie H. Increased systemic levels of inflammatory mediators following one-stage full-mouth scaling and root planing. J. Periodontal Res., 2018, Vol. 53, no. 4, pp. 536-544.

58. Nakagawa T., Kumakawa K., Usami S.I., Hato N., Tabuchi K., Takahashi M., Fujiwara K., Sasaki A., Komune S., Sakamoto T., Hiraumi H., Yamamoto N., Tanaka S., Tada H., Yamamoto M., Yonezawa A., Ito-Ihara T., Ikeda T., Shimizu A., Tabata Y., Ito J. A randomized controlled clinical trial of topical insulin-like growth factor-1 therapy for sudden deafness refractory to systemic corticosteroid treatment. BMC Med., 2014, Vol. 12, 219. doi: 10.1186/s12916-014-0219-x.

59. Nardi G.M., Ferrara E., Converti I., Cesarano F., Scacco S., Grassi R., Gnoni A., Grassi F.R., Rapone B. Does diabetes induce the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) expression in periodontal tissues? A systematic review. Int. J. Environ. Res. Public Health, 2020, Vol. 17, no. 8, 2765. doi: 10.3390/ijerph17082765.

60. Niu T., Rosen C.J. The insulin-like growth factor-I gene and osteoporosis: a critical appraisal. Gene, 2005, Vol. 361, pp. 38-56.

61. Ornitz D.M., Marie P.J. Fibroblast growth factor signaling in skeletal development and disease. Genes Dev., 2015, Vol. 29, pp. 1463-1486.

62. Ouchi T., Nakagawa T. Mesenchymal stem cell-based tissue regeneration therapies for periodontitis. Regen. Ther., 2020, Vol. 14, pp. 72-78.

63. Peacock M.E., Arce R.M., Cutler C.W. Periodontal and other oral manifestations of immunodeficiency diseases. Oral Dis., 2017, Vol. 23, no. 7, pp. 866-888.

64. Ridgway H.K., Mellonig J.T., Cochran D.L. Human histologic and clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor and betatricalcium phosphate for the treatment of periodontal intraosseous defects. Int. J. Periodontics Restorative Dent., 2008, Vol. 28, pp. 171-179.

65. Sanchez-Duffhues G., Hiepen C., Knaus P., Ten Dijke P. Bone morphogenetic protein signaling in bone homeostasis. Bone, 2015, Vol. 80, pp. 43-59.

66. Sands R.W., Verbeke C.S., Ouhara K., Silva E.A., Hsiong S., Kawai T., Mooney D. Tuning cytokines enriches dendritic cells and regulatory T cells in the periodontium. J Periodontol., 2020, Vol. 91, no. 11, pp. 1475-1485.

67. Shi T., Jin Y., Miao Y., Wang Y., Zhou Y., Lin X. IL-10 secreting B cells regulate periodontal immune response during periodontitis. Odontology, 2020, Vol. 108, no. 3, pp. 350-357.

68. Smith P.C., Martmez C., Martmez J., McCulloch C.A. Role of fibroblast populations in periodontal wound healing and tissue remodeling. Front. Physiol., 2019, Vol. 10, 270. doi: 10.3389/fphys.2019.00270.

69. Stone W.L., Leavitt L., Varacallo M. Physiology, Growth Factor In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020, 28723053.

70. Su N., Jin M., Chen L. Role of FGF/FGFR signaling in skeletal development and homeostasis: learning from mouse models. Bone Res., 2014, Vol. 2, 14003. doi: 10.1038/boneres.2014.3.

71. Taba J., Jin Q., Sugai J.V., Giannobile W.V. Current concepts in periodontal bioengineering. Orthod. Craniofac. Res., 2005, Vol. 8, no. 4, pp. 292-302.

72. Tabata Y., Nagano A., Ikada Y. Biodegradation of hydrogel carrier incorporating fibroblast growth factor. Tissue Eng., 1999, Vol. 5, pp. 127-138.

73. Tabata Y., Yamada K., Miyamoto S., Nagata I., Kikuchi H., Aoyama I., Tamura M., Ikada Y. Bone regeneration by basic fibroblast growth factor complexed with biodegradable hydrogel. Biomaterials, 1998, Vol. 19, pp. 807-815.

74. Tavelli L., Ravida A., Barootchi S., Chambrone L., Giannobile W.V. Recombinant human platelet-derived growth factor: a systematic review of clinical findings in oral regenerative procedures. JDR Clin. Trans. Res., 2020, 2380084420921353. doi: 10.1177/2380084420921353.

75. Teven C.M., Farina E.M., Rivas J., Reid R.R. Fibroblast growth factor (FGF) signaling in development and skeletal diseases. Genes Dis., 2014, Vol. 1, pp. 199-213.

76. Vaillant A.A. J., Qurie A. Interleukin Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020, 29763015.

77. Wang F., Qiao W., Xu X., Wang S., Regenstein J.M., Bao B., Ma M. Egg yolk immunoglobulins' impact on experimental periodontitis caused by Porphyromonas gingivalis. Technol. Health Care, 2018, Vol. 26, no. 5, pp. 805-814.

78. Wei H., Li B., Sun A., Guo F. Interleukin-10 Family Cytokines Immunobiology and Structure. Adv. Exp. Med. Biol., 2019, Vol. 1172, pp. 79-96.

79. Yin I.X., Yu O.Y., Zhao I.S., Mei M.L., Li Q.-L., Tang J., Chu C.-H. Developing biocompatible silver nanoparticles using epigallocatechin gallate for dental use. Arch. Oral Biol., 2019 Mar 28, Vol. 102, pp. 106-112.

80. Zhao Q., Hu Y., Deng S., Yu P., Chen B., Wang Z., Han X. Cytidine-phosphate-guanosine oligodeoxynucleotides in combination with CD40 ligand decrease periodontal inflammation and alveolar bone loss in a TLR9-independent manner. J. Appl. Oral Sci., 2018, Vol. 26, e20170451. doi: 10.1590/1678-7757-2017-0451.