Изучение связи полиморфизма гена HLA-G, внутриматочной инфекции и невынашивания беременности у женщин

Изучали связь полиморфизма гена HLA-G (rs41551813, rs12722477 и rs41557518), внутриматочной инфекции и невынашивания беременности у женщин. Исследуемую группу (НБ) составили 180 женщин с невынашиванием беременности, определяемой как два и более повторяющихся самопроизвольных выкидыша (min = 2; max = 8) до 20 недель беременности. На момент обследования женщины были не беременными и наблюдались в медико-генетической консультации г. Кемерово. Каждая женщина прошла гинекологическое обследование. Из исследования были исключены женщины с медицинскими абортами, родами и внематочными беременностями, с сахарным диабетом. Для исключения других известных причин самопроизвольного выкидыша были проведены ультразвуковое исследование органов малого таза и кариотипирование женщины и мужчины. Средний возраст женщин составил 29,6±4,8 (SD) лет. Группа сравнения (контроль) включала 408 здоровых и фертильных женщин. Критериями включения в исследование для них были роды 1-2 здоровых детей. Средний возраст женщин составил 26,8±5,2 (SD) лет. Влияние инфекционного фактора анализировали на основании лабораторных тестов: микроскопического исследования (для выявления бактериального вагиноза и вульво-вагинального кандидоза); иммуноферментного анализа и полимеразно-цепной реакции (для выявления генитального герпеса, цитомегаловируса, вируса папиломы человека типа 16/18; Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Gardnerella vaginalis; и Trichomonas vaginalis. Данные были получены из медицинских карт обследуемых женщин. Все женщины дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Типирование полиморфизма Thr31Ser (rs41551813, HLA-G*01:03) в экзоне 2, Leu110Ile (rs12722477, HLA-G*01:04) и 1597 delС (rs41557518, HLA-G*01:05N) в экзоне 3 гена HLA-G проводили методом асимметричной ПЦР в режиме реального времени. Как показало исследование, у обследуемых женщин внутриматочная инфекция не являлась самостоятельно значимым фактором риска НБ (p = 0,30). Обнаружено, что аллель 110 Ile (HLA-G*01:04) являлся фактором риска НБ как у женщин с внутриматочной инфекцией (ORa = 4,50 [2,41-8,38], p = 2,09e-06), так и у женщин без инфекции (ORa = 2,46 [1,44-4,21], p = 0,0009). Выявлено совместное влияние генетического и инфекционного факторов с риском НБ у женщин (ORa+f = 3,50 [2,01-6,09], p = 8,78e-06). Наши результаты могут быть полезны в понимании молекулярных механизмов иммунных нарушений в системе мать-плод и при выборе тактики ведения и лечения женщин с НБ. 

1. Аленичев А.С., Насыхова Ю.А., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Характеристика генетической структуры популяции Северо-западного региона РФ по гену HLA-G // Экологическая генетика, 2014. Т. XII. № 2. С. 74-80.

2. Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Ляхович В.В., Гавалов С.М., Рябова О.А. Генетический полиморфизм глутатион-S-трансферазы M1 и T1 у детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы медицинской химии, 2000. Т. 46, № 4. C. 388-397.

3. Герлинская Л.А., Варлачев А.В., Кротов Г.И., Концевая Г.В., Мошкин М.П. Иммуногенетический диалог матери и эмбрионов как фактор становления иммунного статуса потомков // Вавиловский журнал генетики и селекции, 2018. Т. 22, № 8. С. 1009-1019.

4. Черных Е.Р., Селедцова Н.В., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Курганова Е.В., Хонина Н.А., Останин А.А., Пасман Н.М. Дендритные клетки как возможные регуляторы иммунной перестройки при беременности // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11, № 6. С. 541-548. doi: 10.15789/1563-0625-2009-6-541-548.

5. Aldrich C.L., Stephenson M.D., Karrison T., Odem R.R., Branch D.W., Scott J.R., Schreiber J.R., Ober C. HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained recurrent miscarriage. Mol. Hum. Reprod., 2001, Vol. 7, no. 12, pp. 1167-1172.

6. Alegre E., Díaz-Lagares A., Lemaoult J., López-Moratalla N., Carosella E.D., González A. Maternal antigen presenting cells are a source of plasmatic HLA-G during pregnancy: longitudinal study during pregnancy. Hum. Immunol., 2007, Vol. 68, no. 8, pp. 661-667.

7. Amiot L., Vu N., Samson M. Immunomodulatory properties of HLA-G in infectious diseases. J. Immunol. Res., 2014, Vol. 2014, 298569. doi: 10.1155/2014/298569.

8. Carlini F., Picard C., Garulli C., Piquemal D., Roubertoux P., Chiaroni J., Chanez P., Gras D., Di Cristofaro J. Bronchial epithelial cells from asthmatic patients display less functional HLA-G isoform expression. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 6. doi: 10.3389/fimmu.2017.00006.

9. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. The tolerogenic interplay(s) among HLA-G, myeloid APCs, and regulatory cells. Blood., 2011, Vol. 118, no. 25, pp. 6499-6505.

10. Castelli E.C., Mendes-Junior C.T., Deghaide N.H.S., de Albuquerque R.S., Muniz Y.C.N., Simões R.T., Carosella E.D., Moreau P., Donadi E.A. The genetic structure of 3’untranslated region of the HLA-G gene: polymorphisms and haplotypes. Genes Immun., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 134-141.

11. Celik A.A., Simper G.S., Huyton T., Blasczyk R., Bade-Döding C. HLA-G mediated immune regulation is impaired by a single amino acid exchange in the alpha 2 domain. Hum. Immunol., 2018, Vol. 79, no. 6, pp. 453-462.

12. Celsi F., Catamo E., Kleiner G., Tricarico P.M., Vuch J., Crovella S. HLA-G/C, miRNAs, and their role in HIV infection and replication. Biomed. Res. Int., 2013, Vol. 2013, 693643. doi: 10.1155/2013/693643.

13. Crespo Â.C., van der Zwan A., Ramalho-Santos J., Strominger J.L., Tilburgs T. Cytotoxic potential of decidual NK cells and CD8+ T cells awakened by infections. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 119, pp. 85-90.

14. CristofaroJ.D., Reynaud-Gaubert M.,Carlini F., Roubertoux P., LoundouA., Basire A., Frassati C., Thomas P., Gomez C., Picard C.HLA-G*01:04∼UTR3 recipient correlates with lower survival and higher frequency of chronic rejection after lung transplantation. Am. J. Transplant., 2015, Vol. 15, no. 9, pp. 2413-2420.

15. Dahl M., Klitkou L., Christiansen O.B., Djurisic S., Piosik Z.M., Skovbo P., Møller. A.M., Steffensen R., HviidT.V.F. Human leukocyte antigen (HLA)-G during pregnancy part II: associations between maternal and fetal HLA-G genotypes and soluble HLA-G. Hum. Immunol., 2015, Vol. 76, no. 4, pp. 260-271.

16. d’Almeida T.C., Sadissou I., Sagbohan M., Milet J., Avokpaho E., Gineau L., Sabbagh A., Moutairou K., Donadi E.A, Favier B., Pennetier C., Baldet T., Moiroux N., Carosella E., Moreau P., Rouas-Freiss N, Cottrell G., Courtin D., Garcia A. High level of soluble human leukocyte antigen (HLA)-G at beginning of pregnancy as predictor of risk of malaria during infancy. Sci Rep., 2019, Vol. 9, no. 1, 9160. doi: 10.1038/s41598-019-45688-w.

17. di Cristofaro J., El Moujally D., Agnel A., Mazieres S., Cortey M., Basire A., Chiaroni J., Picard C. HLA-G haplotype structure shows good conservation between different populations and good correlation with high, normal and low soluble HLA-G expression. Hum Immunol., 2013, Vol. 74, no. 2, pp. 203-206.

18. Donadi E.A., Castelli E.C., Arnaiz-Villena A., Roger M., Rey D., Moreau P. Implications of the polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and disease association. Cell. Mol. Life Sci., 2011, Vol. 68, no. 3, pp. 369-395.

19. Ferreira L.M.R., Meissner T.B., Tilburgs T., Strominger J.L. HLA-G: at the interface of maternal-fetal tolerance. Trends Immunol., 2017, Vol. 38, no. 4, pp. 272-286.

20. Jucaud V., Ravindranath M.H., Terasaki P.I. Immunobiology of HLA class-Ib molecules in transplantation. SOJ Immunol., 2015, Vol. 3, no. 4, pp. 1-15.

21. Louvanto K., Roger M., Faucher M.C., Syrjänen K., Grenman S, Syrjänen S. HLA-G and vertical mother-tochild transmission of human papillomavirus infection. Hum. Immunol., 2018, Vol. 79, no. 6, pp. 471-476.

22. Martinetti M., Pacati I., Cuccia M., Badulli C., Pasi A., Salvaneschi L., Minola E., De Silvestri A., Iannone A.M., Maccabruni A. Hierarchy of baby-linked immunogenetic risk factors in the vertical transmission of hepatitis C virus. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2006, Vol. 19, no. 2, pp. 369-378.

23. Morandi F., Rizzo R., Fainardi E., Rouas-Freiss N., Pistoia V. Recent advances in our understanding of HLA-G biology: lessons from a wide spectrum of human diseases. J. Immunol. Res., 2016, Vol. 2016, 4326495. doi: 10.1155/2016/4326495.

24. Moreau P., Flajollet S., Carosella E.D. Non-classical transcriptional regulation of HLA-G: an update. J. Cell. Mol. Med., 2009, Vol. 13, no. 9B, pp. 2973-2989.

25. Nilsson L.L., Djurisic S., Hviid T.V.F. Controlling the immunological crosstalk during conception and pregnancy: HLA-G in reproduction. Front. Immunol., 2014, Vol. 13, no. 5, 198. doi: 10.3389/fimmu.2014.00198.

26. Persson G., Melsted W.N., Nilsson L.L., Hviid T.V.F. HLA class Ib in pregnancy and pregnancy-related disorders. Immunogenetics, 2017, Vol. 69, no. 8-9, pp. 581-595.

27. Pirri A., Contieri F.C., Benvenutti R., Bicalho M.G. A study of HLA-G polymorphism and linkage disequilibrium in renal transplant patients and their donors. Transpl. Immunol., 2009, Vol. 20, no. 3, pp. 143-149.

28. Rebmann V., da Silva Nardi F., Wagner B., Horn P.A. HLA-G as a tolerogenic molecule in transplantation and pregnancy. J. Immunol. Res., 2014, Vol. 2014. 297073. doi: 10.1155/2014/297073.

29. Rebmann V., van der Ven K., Pässler M., Pfeiffer K., Krebs D., Grosse-Wilde H. Association of soluble HLA-G plasma levels with HLA-G alleles. Tissue Antigens, 2001, Vol. 57, pp. 15-21.

30. Ribeyre C., Carlini F., René C., Jordier F., Picard C., Chiaroni J., Abi-Rached L., Gouret P., Marin G., Molinari N., Chanez P., Paganini J., Gras D., Di Cristofaro J. HLA-G Haplotypes Are Differentially Associated with Asthmatic Features. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 278. doi: 10.3389/fimmu.2018.00278.

31. Rizzo R., Gabrielli L., Bortolotti D., Gentili V., Piccirilli G., Chiereghin A., Pavia C., Bolzani S., Guerra B., Simonazzi G., Cervi F., Capretti M.G., Fainardi E., Luca D.D., Landini M.P., Lazzarotto T. Study of Soluble HLA-G in Congenital Human Cytomegalovirus Infection. J. Immunol. Res., 2016, Vol. 2016, 3890306. doi: 10.1155/2016/3890306.

32. Simões R.T., Gonçalves M.A., Castelli E.C., Júnior C.M., Bettini J.S.,Discorde M.L.,Duarte G., Quintana S.M., Simões A.L., Moreau P., Carosella E.D., Soares E.G., Donadi E.A. HLA-G polymorphisms in women with squamous intraepithelial lesions harboring human papillomavirus. Mod. Pathol., 2009, Vol. 22, no. 8, pp. 1075-1082.

33. Singh M., Rajak J., Kadam S., Rajadhyaksha S.B. Alloimmunization and role of HLA in pregnancy. Available at: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.84211.

34. Stieglitz F., Celik A.A., von Kaisenberg C., Camps M.A., Blasczyk R., Bade-Döding C. The microstructure in the placenta is influenced by the functional diversity of HLA-G allelic variants. Immunogenetics, 2019, Vol. 71, no. 7, pp. 455-463.

35. Tan Z., Shon A.M., Ober C. Evidence of balancing selection at the HLA-G promoter region. Hum. Mol. Genet., 2005, Vol.14, no. 23, pp. 3619-3628.

36. Thibodeau V., Lajoie J., Labbe A.C., Zannou M.D., Fowke K.R., Alary M., Poudrier J., Roger M. High level of soluble HLA-G in the female genital tract of Beninese commercial sex workers is associated with HIV-1 infection. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, e25185. doi: 10.1371/journal.pone.0025185.

37. Tilburgs T., Evans J.H., Crespo Â.C., Strominger J.L. The HLA-G cycle provides for both NK tolerance and immunity at the maternal-fetal interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, Vol. 112, no. 43, pp. 13312-13317.

38. Tilburgs T., Strominger J.L. CD8+ effector T cells at the fetal-maternal interface, balancing fetal tolerance and antiviral immunity. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 69, no. 4, pp. 395-407.

39. Turk W.J., Kimani J., Bielawny T., Wachihi C., Ball T.B., Plummer F.A., Luo M. Associations of human leukocyte antigen-G with resistance and susceptibility to HIV-1 infection in the Pumwani sex worker cohort. AIDS., 2013, Vol. 27, pp. 7-15.

40. Vargas R.G., Sarturi P.R., Mattar S.B., Bompeixe E.P., Silva J.S., Pirri A., Bicalho M.G. Association of HLA-G alleles and 3’ UTR 14 bp haplotypes with recurrent miscarriage in Brazilian couples. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 6, pp. 479-485.