Разработка подходов к клеточной иммунотерапии онкологических больных

Для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями в последние годы активно развиваются методы клеточной иммунотерапии. Наиболее актуальным становится применение противоопухолевой адоптивной (от англ. adopt – принимать, усыновлять) иммунотерапии (АИТ) на основе активированных in vitro лимфоцитов и клеток натуральных киллеров (NK-клеток), противоопухолевый потенциал которых усиливают с помощью культивирования in vitro в присутствии цитокинов. При инкубации in vitro мононуклеаров периферической крови пациентов с цитокинами получают цитокин-индуцированные киллеры (ЦИК). Именно они являются одним из важных компонентов противоопухолевой защиты и могут использоваться для АИТ. В настоящее время исследования в области противоопухолевой АИТ продолжаются, идет поиск высокотехнологичных и безопасных методов клеточной иммунотерапии в онкологии. В статье представлены результаты in vitro активации лимфоцитов периферической крови 19 онкологических больных двумя способами. В присутствии интерлейкинов: IL-2, IL-12 и в присутствии интерлейкинов: IL-2 и IL-15. Методом ИФА выявлены различия в секреции цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6 и IL-10, IFNα и IFNγ и TNFα) активированными in vitro лимфоцитами. Показано, что для более ранней активации клеток in vitro необходимо применять IL-15. Изучена способность клеток цельной крови 20 онкологических больных, после проведения клеточной иммунотерапии и без нее, а также 10 здоровых доноров секретировать цитокины in vitro при спонтанном и митоген-индуцированном способе культивирования. Установлено, что клетки периферической крови онкологических больных, получающих АИТ на протяжении года и более, обладают большей способностью реагировать на стимуляцию митогеном, в отличие от больных, которым АИТ никогда не проводили, а так же относительно группы доноров, иммунная система которых также не подвергалась стимуляции. Вероятнее это можно объяснить тем, что при введении активированных in vitro ЦИК в организме пациента запускается ряд каскадных реакций межклеточного взаимодействия, приводящих к активации клеток иммунной системы пациента, а именно противоопухолевого иммунитета, пролиферации цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток, и подавления иммуносупрессии in vivo. Разработанный способ получения ЦИК может быть рекомендован для проведения клеточной АИТ онкологическим больным, как новый подход к активации клеток иммунной системы больного in vivo. 

1. Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Каприн А.Д. Морфофункциональная характеристика лимфоцитов человека после активации in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2016. Т. 161, № 5. С. 678-683.

2. Волков Н.М. Иммунотерапия рака // Практическая онкология, 2018. Т. 19, № 1. С. 38-45.

3. Ешмолов С.Н., Ситников И.Г., Мельникова И.М. Цитокины ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8 и их роль в иммунном ответе при инфекционном поражении ЦНС у детей // Детские инфекции, 2018. Т. 17, № 1. С. 17-22.

4. Симбирцев А.С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т 18, № 1. С. 84-95.

5. Юрова К.А., Хазиахматова О.Г., Тодосенко Н.М., Литвинова Л.С. Эффекты γc-цитокинов (IL-2, IL-7 и IL-15) на созревание и дифференцировку CD45RО+CD4+/CD8+Т-лимфоцитов in vitro // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 1. С. 45-52. doi: 10.15789/1563-0625-2018-1-45-52.

6. Abakushina E.V., Gelm Yu.V., Pasova I.A., Bazhin A.V. Immunotherapeutic approaches for the treatment of colorectal cancer. Biochemistry, 2019, Vol. 84, no. 7, pp. 720-728.

7. Chodon T., Comin-Anduix B., Chmielowski B. Adoptive transfer of MART-1 T-cell receptor transgenic lymphocytes and dendritic cell vaccination in patients with metastatic melanoma. Clin. Cancer Res., 2014, Vol. 20, no. 9, pp. 2457-2465.

8. Dahlberg C.I., Sarhan D., Chrobok M. Natural killer cell-based therapies targeting cancer: possible strategies to gain and sustain anti-tumor activity. Front. Immunol., 2015, Vol. 30, no. 6, 605. doi: 10.3389/fimmu.2015.00605.

9. Forget M.A., Malu S., Liu H. Activation and propagation of tumor-infiltrating lymphocytes on clinicalgrade designer artificial antigen-presenting cells for adoptive immunotherapy of melanoma. Immunotherapy, 2014, Vol. 9, no. 37, pp. 448-460.

10. Gel’m Yu.V., Kuz’mina E.G., Abakushina E.V. Functional activity of lymphocytes of healthy donors and cancer patients after culturing with IL-2 and IL-15. Bull. Exp. Biol. Med., 2019, Vol. 167, no. 4, pp. 486-491.

11. Granzin M., Wagner J., Kohl U. Shaping of natural killer cell antitumor activity by ex vivo cultivation. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 458. doi:10.3389/fimmu.2017.00458.

12. Grivtsova L.Yu. Receptor repertoire of NK-cells as a molecular basis of alloreactivity (literature review). Hematopoiesis Immunol., 2018, Vol. 16, no. 1, pp. 62-108.

13. Waldmann T.A. Cytokines in cancer immunotherapy. Cold Spring Harb. Perspect Biol., 2018, Vol. 10, no. 12, a028472. doi: 10.1101/cshperspect.a028472.

14. Zhen Y.H., Liu X.H., Yang Y. Phase I/II study of adjuvant immunotherapy with sentinel lymph node T lymphocytes in patients with colorectal cancer. Cancer Immunol. Immunother., 2015, Vol. 64, no. 9, pp. 1083-1093.

15. Zhou J. Advances and prospects in cancer immunotherapy. New J. Sci., 2014, no. 1, pp. 1-13, 745808. doi: 10.1155/2014/745808.