Лекарства против COVID-19: от мифов к реалиям и надеждам

Пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, оказалась беспрецедентной для XXI века и уже затронула страны с суммарным населением в миллиарды человек. Число инфицированных уже превысило 30 миллионов человек, а число погибших перевалило за миллион. К сожалению, Россия пока входит в пятерку стран с наибольшим числом зараженных, хотя смертность от COVID-19 существенно ниже, чем во многих других странах. Поскольку вирус и вызываемый им патогенез имеют много новых и неожиданных черт, наукоемкие и специфичные именно для этого вируса лекарства и вакцины еще не созданы. В качестве мишеней будущих лекарств наиболее перспективны ферменты, необходимые для жизненного цикла именно этого вируса (такие как компоненты репликазного комплекса и вирусные протеазы). Форс-мажорные обстоятельства вынудили провести оценку целого ряда ранее разработанных лекарств, направленных против других РНК-содержащих вирусов, причем некоторые из них уже показали эффективность при клинических испытаниях против SARS-CoV-2. Не вызывает сомнения, что в скором времени будут найдены прототипы лекарств этого класса с более высокой специфичностью и эффективностью. Другую группу потенциальных лекарств представляют известные препараты, направленные против различных аспектов патогенеза, вызываемого SARS-CoV-2, в частности «цитокинового шторма» или коагулопатии. Следует подчеркнуть, что геном вируса кодирует около 10 дополнительных белков, часть из которых могут иметь отношение к необычным сторонам патогенеза при COVID-19. Проводимые фундаментальные исследования должны определить, какие из этих белков могут стать мишенями для специфической терапии. Наконец, тот факт, что в плазме крови многих переболевших находятся нейтрализующие антитела, которые можно использовать для профилактики и терапии COVID-19, во-первых, указывает на перспективность рекомбинантных нейтрализующих антител как лекарств и, во-вторых, подтверждает реальность создания профилактических вакцин. Этот мини-обзор посвящен обсуждению терапевтических подходов и статуса клинических испытаний с использованием препаратов, которые уже существовали до начала пандемии и исходно были разработаны против других инфекционных агентов или для лечения аутоиммунных патологий. Именно эти лекарства входят в сегодняшний арсенал средств и терапевтических протоколов, с помощью которых сейчас в разных странах пытаются справиться с эпидемией COVID-19.

1. Львов Д.К., Альховский С.В. Истоки пандемии COVID-19: экология и генетика коронавирусов (Betacoronavirus: Coronaviridae) SARS-CoV, SARS-CoV-2 (подрод Sarbecovirus), MERS-CoV (подрод Merbecovirus) // Вопросы вирусологии, 2020. Т. 65, № 2. С. 62-70.

2. Aouba A., Baldolli A., Geffray L., Verdon R., Bergot E., Martin-Silva N., Justet A. Targeting the inflammatory cascade with anakinra in moderate to severe COVID-19 pneumonia: case series. Ann. Rheum. Dis., 2020, Vol. 79, no. 10, pp. 1381-1382.

3. Asakura H., Ogawa H. Potential of heparin and nafamostat combination therapy for COVID-19. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 6, pp. 1521-1522.

4. Barrett C.D., Moore H.B., Yaffe M.B., Moore E.E. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: а comment. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 8, pp. 2060-2063.

5. Bernal-Bello D., Jaenes-Barrios B., Morales-Ortega A., Ruiz-Giardin J.M., García-Bermúdez V., FrutosPérez B., Farfán-Sedano A.I., de Ancos-Aracil C., Bermejo F., García-Gil M., Zapatero-Gaviria A., San MartínLópez J.V. Imatinib might constitute a treatment option for lung involvement in COVID-19. Autoimmun. Rev., 2020, Vol. 19, no. 7, 102565. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102565.

6. Cantini F., Niccoli L., Nannini C., Matarrese D., Di Natale M.E., Lotti P., Aquilini D., Landini G., Cimolato B., Di Pietro M.A., Trezzi M., Stobbione P., Frausini G., Navarra A., Nicastri E., Sotgiu G., Goletti D. Retrospective, multicenter study on the impact of baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia. J. Infect., 2020. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052.

7. Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Wang J., Fan G., Ruan L., Song B., Cai Y., Wei M., Li X., Xia J., Chen N., Xiang J., Yu T., Bai T., Xie X., Zhang L., Li C., Yuan Y., Chen H., Li H., Huang H., Tu S., Gong F., Liu Y., Wei Y., Dong C., Zhou F., Gu X., Xu J., Liu Z., Zhang Y., Li H., Shang L., Wang K., Li K., Zhou X., Dong X., Qu Z., Lu S., Hu X., Ruan S., Luo S., Wu J., Peng L., Cheng F., Pan L., Zou J., Jia C., Wang J., Liu X., Wang S., Wu X., Ge Q., He J., Zhan H., Qiu F., Guo L., Huang C., Jaki T., Hayden F.G., Horby P.W., Zhang D., Wang C. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. New Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, no. 19, pp. 1787-1799.

8. Cao Y., Wei J., Zou L., Jiang T., Wang G., Chen L., Huang L., Meng F., Huang L., Wang N., Zhou X., Luo H., Mao Z., Chen X., Xie J., Liu J., Cheng H., Zhao J., Huang G., Wang W., Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): а multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 146, no. 1, pp. 137-146.e3

9. Chakraborty C., Sharma A.R., Bhattacharya M., Sharma G., Lee S., Agoramoorthy G. COVID-19: сonsider IL-6 receptor antagonist for the therapy of cytokine storm syndrome in SARS-CoV-2 infected patients. J. Med. Virol., 2020. doi: 10.1002/jmv.26078.

10. Curtin N., Bányai K., Thaventhiran J., le Quesne J., Helyes Z., Bai P. Repositioning PARP inhibitors for SARS-CoV-2 infection (COVID-19); a new multi-pronged therapy for ARDS? Br. J. Pharmacol., 2020, Vol. 177, no. 16, pp. 3635-3645.

11. Du Y.X., Chen X.P. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin. Pharmacol. Ther., 2020, Vol. 108, no. 2, pp. 242-247.

12. Elfiky A.A. Ribavirin, Remdesivir, Sofosbuvir, Galidesivir, and Tenofovir against SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp): a molecular docking study. Life Sci., 2020, Vol. 253, 117592. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117592.

13. Feldmann M., Maini R.N., Woody J.N., Holgate S.T., Winter G., Rowland M., Richards D., Hussell T. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed. Lancet, 2020, Vol. 395, no. 10234, pp. 1407-1409.

14. Goldstein L.D., Chen Y.J.J., Wu J., Chaudhuri S., Hsiao Y.C., Schneider K., Hoi K.H., Lin Z., Guerrero S., Jaiswal B.S., Stinson J., Antony A., Pahuja K.B., Seshasayee D., Modrusan Z., Hötzel I., Seshagiri S. Massively parallel single-cell B-cell receptor sequencing enables rapid discovery of diverse antigen-reactive antibodies. Commun. Biol., 2019, Vol. 2, 304. doi: 10.1038/s42003-019-0551-y.

15. Gordon C.J., Tchesnokov E.P., Feng J.Y., Porter D.P., Götte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNAdependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J. Biol. Chem., 2020, Vol. 295, no. 15, pp. 4773-4779.

16. Hermans C., Lambert C. Impact of the COVID-19 pandemic on therapeutic choices in ThrombosisHemostasis. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 7, pp. 1794-1795.

17. Horby P., Lim W.S., Emberson J., Mafham M., Bell J., Linsell L., Staplin N., Brightling C., Ustianowski A., Elmahi E., Prudon B., Green C., Felton T., Chadwick D., Rege K., Fegan C., Chappell L.C., Faust S.N., Jaki T., Jeffery K., Montgomery A., Rowan K., Juszczak E., Baillie J.K., Haynes R., Landray M.J., Group R.C. Effect of Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. N. Engl. J. Med., 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

18. Khalili J.S., Zhu H., Mak N.S.A., Yan Y., Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: groundwork for an evaluation concerning COVID-19. J. Med. Virol., 2020, Vol. 92, no. 7, pp. 740-746.

19. Meyerowitz E.A., Vannier A.G.L., Friesen M.G.N., Schoenfeld S., Gelfand J.A., Callahan M.V., Kim A.Y., Reeves P.M., Poznansky M.C. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19. FASEB J., 2020, Vol. 34, no. 5, pp. 6027-6037.

20. Ramanathan A., Robb G.B., Chan S.H. mRNA capping: biological functions and applications. Nucleic Acids Res., 2016, Vol. 44, no. 16, pp. 7511-7526.

21. Rojas M., Rodríguez Y., Monsalve D.M., Acosta-Ampudia Y., Camacho B., Gallo J.E., Rojas-Villarraga A., Ramírez-Santana C., Díaz-Coronado J.C., Manrique R., Mantilla R.D., Shoenfeld Y., Anaya J.M. Convalescent plasma in Covid-19: possible mechanisms of action. Autoimmun. Rev., 2020, Vol. 19, no. 7, 102554. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102554.

22. Rothlin R.P., Vetulli H.M., Duarte M., Pelorosso F.G. Telmisartan as tentative angiotensin receptor blocker therapeutic for COVID-19. Drug Dev. Res., 2020. doi: 10.1002/ddr.21679.

23. Saavedra J.M. Angiotensin receptor blockers and COVID-19. Pharmacol. Res., 2020, Vol. 156, 104832. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104832.

24. Sallard E., Lescure F.X., Yazdanpanah Y., Mentre F., Peiffer-Smadja N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antiviral Res., 2020, Vol. 178, 104791. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104791.

25. Setliff I., Shiakolas A.R., Pilewski K.A., Murji A.A., Mapengo R.E., Janowska K., Richardson S., Oosthuysen C., Raju N., Ronsard L., Kanekiyo M., Qin J.S., Kramer K.J., Greenplate A.R., McDonnell W.J., Graham B.S., Connors M., Lingwood D., Acharya P., Morris L., Georgiev I.S. High-throughput mapping of B cell receptor sequences to antigen specificity. Cell, 2019, Vol. 179, no. 7, pp. 1636-1646.e15.

26. Takeda A., Tuazon C.U., Ennis F.A. Antibody-enhanced infection by HIV-1 via Fc receptor-mediated entry. Science, 1988, Vol. 242, no. 4878, pp. 580-583.

27. Tamura M., Webster R.G., Ennis F.A. Antibodies to HA and NA augment uptake of influenza A viruses into cells via Fc receptor entry. Virology, 1991, Vol. 182, no. 1, pp. 211-219.

28. Testa S., Paoletti O., Giorgi-Pierfranceschi M., Pan A. Switch from oral anticoagulants to parenteral heparin in SARS-CoV-2 hospitalized patients. Intern. Emerg. Med., 2020, pp. 1-3. doi: 10.1007/s11739-020-02331-1.

29. Thachil J., Tang N., Gando S., Falanga A., Cattaneo M., Levi M., Clark C., Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Thromb. Haemost., 2020, Vol. 18, no. 5, pp. 1023-1026.

30. Tomasoni D., Italia L., Adamo M., Inciardi R.M., Lombardi C.M., Solomon S.D., Metra M. COVID-19 and heart failure: from infection to inflammation and angiotensin II stimulation. Searching for evidence from a new disease. Eur. J. Heart Fail., 2020, Vol. 22, no. 6, pp. 957-966.

31. Uno Y. Camostat mesilate therapy for COVID-19. Intern. Emerg. Med., 2020, pp. 1-2. doi: 10.1007/s11739-020-02345-9.

32. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, Vol. 323, no. 11, pp. 1061-1069.

33. Yamamoto M., Matsuyama S., Li X., Takeda M., Kawaguchi Y., Inoue J.I., Matsuda Z. Identification of nafamostat as a potent inhibitor of middle east respiratory syndrome Coronavirus s protein-mediated membrane fusion using the split-protein-based cell-cell fusion assay. Antimicrob. Agents Chemother., 2016, Vol. 60, no. 11, pp. 6532-6539

34. Yin W., Mao C., Luan X., Shen D.-D., Shen Q., Su H., Wang X., Zhou F., Zhao W., Gao M., Chang S., Xie Y.-C., Tian G., Jiang H.-W., Tao S.-C., Shen J., Jiang Y., Jiang H., Xu Y., Zhang S., Zhang Y., Xu H.E. Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. Science, 2020, Vol. 368, no. 6498, pp. 1499-1504.

35. Zhang Z., Wang S., Tu X., Peng X., Huang Y., Wang L., Ju W., Rao J., Li X., Zhu D., Sun H., Chen H. A comparative study on the time to achieve negative nucleic acid testing and hospital stays between danoprevir and lopinavir/ritonavir in the treatment of patients with COVID-19. J. Med. Virol., 2020. doi: 10.1002/jmv.26141.

36. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. Int. J. Antimicrob. Agents, 2020, Vol. 55, no. 5, 105954. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

37. Zhang J.M., An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int. Anesthesiol. Clin., 2007, Vol. 45, no. 2, pp. 27-37.

38. Zhang W.F., Stephen P., Thériault J.F., Wang R., Lin S.X. Novel Coronavirus polymerase and nucleotidyltransferase structures: potential to target new outbreaks. J. Phys. Chem. Lett., 2020, Vol. 11, no. 11, pp. 4430-4435.