Корригирующие эффекты оригинального комплекса биофлавоноидов при циклофосфан-индуцированных нарушениях иммунитета

С целью исследования иммуномодулирующих свойств оригинального комплекса биофлавоноидов при циклофосфан-индуцированных нарушениях иммунитета были изучены морфометрические показатели тимуса и селезенки, количество лейкоцитов периферической крови, пролиферативная активность клеток лимфоидных органов, выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа к Т-зависимому антигену, а также дифференцировочная активность гемопоэтической стволовой клетки костного мозга экспериментальных животных на фоне циклофосфан-индуцированной иммуносупрессии после курсового введения им комплекса биофлавоноидов. Суспензию комплекса биофлавоноидов принудительно вводили мышам-самцам (СВАхC57Bl/6) F1 12-14-недельного возраста из расчета 2 мг/мышь (80 мг/кг), per os, c помощью зонда в желудок, ежедневно в течение 14 суток. Цитостатическую иммуносупрессию воспроизводили однократным внутрибрюшинным введением животным циклофосфана. Пролиферативную активность клеток селезенки и тимуса определяли стандартным методом, при включению Н³ тимидина в 72-часовую культуру клеток. Клеточный иммунный ответ определяли по интенсивности развития реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на введение эритроцитов барана. Количество гемопоэтических клеток-предшественников оценивали при культивировали клеток костного мозга в метилцеллюлозной среде. В результате проведенных экспериментов было показано, что на фоне курсового введения комплекса биофлавоноидов супрессивные эффекты циклофосфана нивелировались в отношении абсолютной и относительной массы лимфоидных органов и количества лейкоцитов периферической крови. При этом продемонстрировано снижение супрессивного влияния циклофосфана на спонтанную пролиферативную активность клеток селезенки, митоген-индуцированную пролиферацию тимоцитов и спленоцитов, интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа, значения которых соответствовали таковым у интактных животных. У животных после курсового введения комплекса биофлавоноидов выявлено также увеличение количества ранних гемопоэтических клеток-предшественников. Установленное в настоящем исследовании нивелирование супрессивного влияния циклофосфана на клеточный иммунный ответ, пролиферативную активность клеток иммунной системы, а также стимуляция функциональной активности гемопоэтической стволовой клетки, свидетельствуют о существенном иммуно-гемопоэзмодулирующем потенциале оригинального комплекса биофлавоноидов и является экспериментальным доказательством перспективности его использования в качестве адъювантного средства при лечении больных онкологического профиля.

1. Гайдуль К.В., Гольдина И.А., Сафронова И.В. Исследование морфометрических параметров органов иммунной системы под действием нутрицевтика эпигеном-направленного действия на фоне экспериментальной гемодепрессии // Здоровье и образование в XXI веке, 2018. Т. 20, № 10. С. 10-13.

2. Гольдина И.А., Гайдуль К.В. Биологическая активность и терапевтические свойства Curcuma Longa L. (обзор литературы) // Вестник НГУ, 2015. № 1. С. 141-149.

3. Гольдина И.А., Маркова Е.В., Гольдин Б.Г., Княжева М.А., Гайдуль К.В. Протекторные свойства экстракта куркумы при этанол-индуцированных нарушениях поведения // Саратовский научно-медицинский журнал, 2017. Т. 13, № 1. С. 131-135.

4. Любимов Г.Ю., Гольдина И.А., Гришина Л.В., Гайдуль К.В. Влияние масляного экстракта Curcuma Longa L. на рост карциномы легких Льюис в эксперименте // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 3. С. 702-704.

5. Маркова Е.В., Гольдина И.А., Савкин И.В. Биофлавоноиды при нейроиммунной патологии: механизмы действия и терапевтические эффекты. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2019. 158 с.

6. Нутрицевтическая композиция / Гайдуль К.В., Корнилов С.И. Патент на изобретение № 2654868. Изобретения и полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности № 15 – 2018, 21.05.2018-27.05.2018.

7. Сафронова И.В., Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Козлов В.А. Содержание и фармакологические свойства биологически активных компонентов ежевики // Инновации и продовольственная безопасность, 2017. № 4 (18). С. 96-106.

8. Anand P., Kunnumakkara A.B., Newman R.A., Aggarwal B.B. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol. Pharm., 2007, Vol. 4, pp. 807-818.

9. Attari F., Zahmatkesh M., Aligholi H., Mehr S.E., Sharifzadeh M., Gorji A., Mokhtari T., Khaksarian M., Hassanzadeh G. Curcumin as a double-edged sword for stem cells: dose, time and cell type-specific responses to curcumin. Daru, 2015, Vol. 23, no. 1, 33. doi: 10.1186/s40199-015-0115-8.

10. Barilla R.M., Diskin B., Caso R.C., Lee K.B., Mohan N., Buttar C., Adam S., Sekendiz Z., Wang J., Salas R.D., Cassini M.F., Karlen J., Sundberg B., Akbar H., Levchenko D., Gakhal I., Gutierrez J., Wang W., Hundeyin M., Torres-Hernandez A., Leinwand J., Kurz E., Rossi J.A.K., Mishra A., Liria M., Sanchez G., Panta J., Loke P., Aykut B., Miller G. Specialized dendritic cells induce tumor-promoting IL-10+IL-17+ FoxP3neg regulatory CD4+ T cells in pancreatic carcinoma. Nat. Commun., 2019, Vol. 10, no. 1, 1424. doi: 10.1038/s41467-019-09416-2.

11. Berginc K., Trontelj J., Basnet N.S., Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie, 2012, Vol. 67, no. 6, pp. 518-524.

12. Bolat Z.B., Islek Z., Demir B.N., Yilmaz E.N., Sahin F., Ucisik M.H. Curcumin- and piperine-loaded emulsomes as combinational treatment approach enhance the anticancer activity of curcumin on HCT116 colorectal cancer model. Front. Bioeng. Biotechnol., 2020, Vol. 8, 50. doi: 10.3389/fbioe.2020.00050.

13. Chang L.-C., Yu Y.-L. Dietary components as epigenetic-regulating agent against cancer. BioMedicine, 2016, Vol. 6, pp. 9-16.

14. Chen G., He L., Zhang P., Zhang J., Mei X., Wang D., Zhang Y., Ren X., Chen Z. Encapsulation of green tea polyphenol nanospheres in PVA/alginate hydrogel for promoting wound healing of diabetic rats by regulating PI3K/ AKT pathway. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol., 2020, Vol. 110, 110686. doi: 10.1016/j.msec.2020.110686.

15. Chen X., Wang J., Fu Z., Zhu B., Wang J., Guan S., Hua Z. Curcumin activates DNA repair pathway in bone marrow to improve carboplatin-induced myelosuppression. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 17724. doi: 10.1038/s41598-017-16436-9.

16. Ding S., Jiang H., Fang J. Regulation of Immune Function by Polyphenols. J. Immunol. Res., 2018, Vol. 2018, 1264074. doi: 10.1155/2018/1264074.

17. Dion C., Chappuis E., Ripoll C. Does larch arabinogalactan enhance immune function? A review of mechanistic and clinical trials. Nutr. Metab. (Lond)., 2016, Vol. 13, 28. doi: 10.1186/s12986-016-0086-x.

18. Drapeau C., Benson K.F., Jensen G.S. Rapid and selective mobilization of specific stem cell types after consumption of a polyphenol-rich extract from sea buckthorn berries (Hippophae) in healthy human subjects. Clin. Interv. Aging, 2019, Vol. 14, pp. 253-263.

19. Farhana L., Sarkar S., Nangia-Makker P., Yu Y., Khosla P., Levi E., Azmi A., Majumdar A.P.N. Natural agents inhibit colon cancer cell proliferation and alter microbial diversity in mice. PLoS ONE, 2020, Vol. 15, no. 3, e0229823. doi: 10.1371/journal.pone.0229823.

20. Fu Z., Chen X., Guan S., Yan Y., Lin H., Hua Z.C. Curcumin inhibits angiogenesis and improves defective hematopoiesis induced by tumor-derived VEGF in tumor model through modulating VEGF-VEGFR2 signaling pathway. Oncotarget, 2015, Vol. 6, no. 23, pp. 19469-19482.

21. Heebkaew N., Rujanapun N., Kunhorm P., Jaroonwitchawan T., Chaicharoenaudomrung N., Promjantuek W., Noisa P. Curcumin induces neural differentiation of human pluripotent embryonal carcinoma cells through the activation of autophagy. BioMed Res. Int., 2019, 4378710. doi: 10.1155/2019/4378710.

22. Jarosz M., Olbert M., Wyszogrodzka G., Młyniec K., Librowski T. Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-κB signaling. Inflammopharmacology, 2017, Vol. 25, no. 1, pp. 11-24.

23. Jin N., Lin J., Yang C., Wu C., He J., Chen Z., Yang Q., Chen J., Zheng G., Lv L., Liang H., Chen J., Ruan Z. Enhanced penetration and anti-psoriatic efficacy of curcumin by improved smartPearls technology with the addition of glycyrrhizic acid. Int. J. Pharm., 2020, Vol. 578, 119101. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119101.

24. Kim M.A., Kim M.J. Isoflavone profiles and antioxidant properties in different parts of soybean sprout. J. Food Sci., 2020, Vol. 85, no. 3, pp. 689-695.

25. Kurbitz C., Heise D., Redmer T., Goumas F., Arlt A., Lemke J., Rimbach G., Kalthoff H., Trauzold A. Epicatechin gallate and catechin gallate are superior to epigallocatechin gallate in growth suppression and antiinflammatory activities in pancreatic tumor cells. Cancer Sci., 2011, Vol. 102, pp. 728-734.

26. Lewandowska U., Gorlach S., Owczarec K., Hrabec E., Szewczyk K. Synergistic interaction between anticancer chemotherapeutics and phenolic compounds and anticancer synergy between polyphenols. Postery Hig. Med. Dosw., 2014, Vol. 68. pp. 528-540.

27. Manayi A., Nabavi S.M., Setzer W.N., Jafari S. Piperine as a potential anti-cancer agent: a review on preclinical studies. Curr. Med. Chem., 2018, Vol. 25, no. 37, pp. 4918-4928.

28. Markova E.V., Goldina I.A., Goldin B.G., Knyazheva M.A., Savkin I.V. Turmeric extract in correction of nervous and immune systems functional activity parameters in experimental alcoholism. Мed. Acad. J., 2019, Vol. 19, № S, pp. 215-217.

29. Namiki K., Wongsirisin P., Yokoyama S., Sato M., Rawangkan A., Sakai R., Iida K., Suganuma M. (-)-Epigallocatechin gallate inhibits stemness and tumourigenicity stimulated by AXL receptor tyrosine kinase in human lung cancer cells. Sci. Rep., 2020, Vol. 10, no. 1, 2444. doi: 10.1038/s41598-020-59281-z.

30. Niedzwiecki A., Roomi M.W., Kalinovsky T., Rath M. Anticancer efficacy of polyphenols and their combinations. Nutrients, 2016, Vol. 8, no. 9, 552. doi: 10.3390/nu8090552.

31. Niraula S., Amir E., Vera-Badillo F., Seruga B., Ocana A., Tannock I.F. Risk of incremental toxicities and associated costs of new anticancer drugs: a meta-analysis. J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32, pp. 3634-3642.

32. Pan P., Huang Y.W., Oshima K., Yearsley M., Zhang J., Arnold M., Yu J., Wang L.S. The immunomodulatory potential of natural compounds in tumor-bearing mice and humans. Crit. Rev. Food. Sci. Nutr., 2019, Vol. 59, no. 6, pp. 1-16.

33. Plitas G., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: differentiation and function. Cancer Immunol. Res., 2016, Vol. 4, pp. 721-725.

34. Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho C.M., Pryer N., Daniel D., Hwang E.S., Rugo H.S., Coussens L.M. Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells. Cancer Cell., 2014, Vol. 26, no. 5, pp. 623-637.

35. Sharma A., Shahzad B., Rehman A., Bhardwaj R., Landi M., Zheng B. Response of phenylpropanoid pathway and the role of polyphenols in plants under abiotic stress. Molecules, 2019, Vol. 24, no. 13, 2452. doi: 10.3390/molecules24132452.

36. Snopek L., Mlcek J., Sochorova L., Baron M., Hlavacova I., Jurikova T., Kizek R., Sedlackova E., Sochor J. Contribution of red wine consumption to human health protection. Molecules, 2018, Vol. 23, no. 7, 1684. doi: 10.3390/molecules23071684.

37. Szade K., Gulati G.S., Chan C.K.F., Kao K.S., Miyanishi M., Marjon K.D., Sinha R., George B.M., Chen J.Y., Weissman I.L. Where hematopoietic stem cells live: the Bone marrow niche. Antioxid. Redox Signal., 2018, Vol. 29(2), pp. 191-204.

38. Wu P., Wu D., Zhao L., Huang L., Chen G., Shen G., Huang J., Chai Y. Inverse role of distinct subsets and distribution of macrophage in lung cancer prognosis: a meta-analysis. Oncotarget, 2016, Vol. 7, pp. 40451-40460.

39. Yang X., Xue Z., Fang Y., Liu X., Yang Y., Shi G., Feng S., Zhao L. Structure-immunomodulatory activity relationships of Hedysarum polysaccharides extracted by a method involving a complex enzyme combined with ultrasonication. J. Food Funct., 2019, Vol. 10, no. 2, pp. 1146-1158.

40. Zhao L.G., Chen T.Q., Feng D.M., Xiao T.G., Dang Z.L., Feng S.L., Xia Y.Y. Structural characterization and antioxidant activity of a heteropolysaccharide isolated from Hedysarum polybotrys. J. Asian Nat. Prod. Res., 2014, Vol. 16(6), pp. 677-684.

41. Zhao Y., Shao Q., Zhu H., Xu H., Long W., Yu B., Zhou L., Xu H., Wu Y., Su Z. Resveratrol ameliorates Lewis lung carcinoma-bearing mice development, decreases granulocytic myeloid-derived suppressor cell accumulation and impairs its suppressive ability. Cancer Sci., 2018, Vol. 109, no. 9, pp. 2677-2686.

42. Zou J.Y., Su C.H., Luo H.H., Lei Y.Y., Zeng B., Zhu H.S., Chen Z.G. Curcumin converts Foxp3+ regulatory T cells to T helper 1 cells in patients with lung cancer. J. Cell Biochem., 2018, Vol. 119, no. 2, pp. 1420-1428.