Вирус Ласса: характеристика инфекционного агента, биологические модели для исследования патогенеза, варианты вакцинных препаратов

Вирус Ласса (Lassa virus, LASV), отнесенный к роду Mammarenavirus семейства Arenaviridae, является этиологическим агентом лихорадки Ласса (ЛЛ) – заболевания, широко распространенного в Африке и которое протекает без симптомов в среднем у четырех из пяти инфицированных. Ежегодная заболеваемость колеблется от 100 до 500 тыс. зарегистрированных клинических cлучаев с летальностью 1-2% от этого числа, но среди госпитализированных пациентов с тяжелыми симптомами геморрагической лихорадки этот показатель может быть от 14 до 89,5%. Открытое кровотечение и нарушения ЦНС (судороги, тремор, дезориентация и кома) являются признаками неблагоприятного исхода. Смерть наступает от полиорганной недостаточности. У тяжело переболевших людей при медленно протекающей реконвалесценции возможны рецидивы заболевания и осложнения – пневмонии, миокардиты, психозы, потеря слуха.

На эндемичных территориях передача вируса происходит алиментарным, воздушно-пылевым и воздушно-капельным путем от зоонозного источника – грызунов вида «африканская многососковая крыса» (Mastomys natalensis), при случайном контакте людей с выделениями (мочой, калом, слюной) животных, а также при разделывании тушек и употреблении в пищу. Для этих грызунов характерно бессимптомное носительство, сопровождаемое пожизненной персистенцией вируса. Описаны случаи передачи вируса от человека к человеку через кровь или другие биологические жидкости организма заболевших. Больной человек является источником инфекции в течение двух месяцев, т.к. вирус циркулирует в крови на фоне высокого уровня антител. Инфицирование медицинских работников происходит при экстренных хирургических операциях или при несоблюдении правил контактных мер предосторожности. В настоящее время, при продолжающейся с 2016 г. вспышке ЛЛ в Нигерии, в больницах зарегистрированы 22 и 8%-ные уровни летальности пациентов и медицинских работников соответственно. В течение 1969-2016 гг. описано 33 импортированных случая этой болезни из Западной Африки на не эндемичные территории (в США, Канаду, Великобританию, Нидерланды, Германию, Израиль и Японию). Летальность среди этих заболевших составила 39%.

Отсутствие профилактических вакцин и специфических терапевтических препаратов является основной проблемой для профилактики ЛЛ, в связи с этим в данном обзоре рассматриваются биологические модели (культуры клеток и животные), подходящие для изучения патогенеза этой болезни, доклинического исследования специфической активности и безвредности кандидатных вакцин, а также варианты этих разработок на основе таких платформ, как: инактивированный LASV и его ДНК, реассортант аренавируса Мопея, аттенуированные штаммы вирусов желтой лихорадки и кори, рекомбинантные и репликативно-дефектные вирусы (осповакцины, венесуэльского энцефалита лошадей, везикулярного стоматита крупного рогатого скота, аденовируса шимпанзе) и вирусоподобные частицы.

1. Андаев Е.И., Мельникова О.В., Титенко А.М. Санитарная охрана территории от завоза и распространения особо опасных вирусных инфекций. Сообщение 5. Лихорадка Ласса // Проблемы особо опасных инфекций, 2008. Т. 95, № 1. С. 17-22.

2. Краснянский В.П., Градобоев В.Н., Борисевич И.В., Потрываева Н.В., Черникова Н.К., Тиманьков Г.Д. Разработка и изучение свойств иммуноглобулина против лихорадки Ласса // Вопросы вирусологии, 1997. Т. 42, № 4. С. 168-171.

3. Орлова С.В., Годнева А.Т., Игнатьев Г.М., Быстрова С.И. Иммунизация кроликов вирусом Ласса // Вопросы вирусологии, 1990. Т. 35, № 1. С. 59-61.

4. Шатохина И.А., Тимофеев М.А. Геморрагическая лихорадка Ласса // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение, 2015. № 1. С. 39-44.

5. Abreu-Mota T., Hagen K.R., Cooper K., Jahrling P.B., Tan G., Wirblich C., Johnson R.F., Schnell M.J. Non-neutralizing antibodies elicited by recombinant Lassa-Rabies vaccine are critical for protection against Lassa fever. Nat. Commun., 2018, Vol. 9, no. 1, 4223. doi: 10.1038/s41467-018-06741-w.

6. Baize S., Marianneau P., Loth P., Reynard S., Journeaux A., Chevallier M., Tordo N., Deubel V., Contamin H. Early and strong immune responses are associated with control of viral replication and recovery in lassa virus-infected cynomolgus monkeys. J. Virol., 2009, Vol. 83, no. 11, pp. 5890-5903.

7. BBC NEWS. Lassa fever ‘at risk’ Britons sent home from Sierra Leone. 2019. Available at: https://www.bbc.com/news/health-50543489.

8. Bredenbeek P.J., Molenkamp R., Spaan W.J.M., Deubel V., Marianneau P., Salvato M.S., Moshkoff D., Zapata J., Tikhonov I., Patterson J., Carrion R., Ticer A., Brasky K., Lukashevich I.S. A recombinant yellow fever 17D vaccine expressing Lassa virus glycoproteins. J. Virol., 2006, Vol. 345, no. 2, pp. 299-304.

9. Brouillette R.B., Phillips E.K., Patel R., Mahauad-Fernandez W., Moller-Tank S., Rogers K.J., Dillard J.A., Cooney A.L., Martinez-Sobrido L., Okeoma C., Maury W. TIM-1 Mediates dystroglycan-independent entry of Lassa virus. J. Virol., 2018, Vol. 92, no. 16, pp. 1-15.

10. Buckley S.M., Casals J. Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. 3. Isolation and characterization of the virus. Am. J. Trop. Med. Hyg., 1970, Vol. 19, no. 4, pp. 680-691.

11. Carrion R.J., Brasky K., Mansfield K., Johnson C., Gonzales M., Ticer A., Lukashevich I., Tardif S., Patterson J. Lassa virus infection in experimentally infected marmosets: liver pathology and immunophenotypic alterations in target tissues. J. Virol., 2007, Vol. 81, no. 12, pp. 6482-6490.

12. Carrion R.J., Patterson J.L., C. Johnson, M. Gonzales, Moreira C.R., Ticer A., Brasky K., Hubbard G.B., Moshkoff D., Zapata J., Salvato M.S., Lukashevich I.S. A ML29 reassortant virus protects guinea pigs against a distantly related Nigerian strain of Lassa virus and can provide sterilizing immunity. Vaccine, 2007, Vol. 25, no. 20, pp. 4093-4102.

13. Cashman K.A., Broderick K.E., Wilkinson., E.R., Shaia C.I., Bell T.M., Shurtleff A.C., Spik K.W., Badger C.V., Guttieri M.C., Sardesai N.Y., Schmaljohn C.S. Enhanced efficacy of a codon-optimized DNA vaccine encoding the glycoprotein precursor gene of Lassa virus in a guinea pig disease model when delivered by dermal electroporation. Vaccines, 2013, no. 1, pp. 262-277.

14. Cashman K.A., Wilkinson E.R., Shaia C.I., Facemire P.R., Bell M., Bearss J.J., Shamblin J.D., Wollen S.E., Broderick K.E., Sardesai N.Y., Schmaljohn C.S. A DNA vaccine delivered by dermal electroporation fully protects cynomolgus macaques against Lassa fever. Hum. Vaccines Immunother., 2017, Vol. 13, no. 12, pp. 2902-2911.

15. Clegg C., Lloyd G. Vaccinia recombinant expressing Lassa-virus internal nucleocapsid protein protects guineapigs against Lassa fever. Lancet, 1987, Vol. 2, no. 8552, pp. 186-188.

16. Coller B.G., Blue J., Das R., Dubey S., Finelli L., Gupta S., Helmond F., Grant-Klein R.J., Liu K., Simon J., Troth S., Van Rheenen S., Waterbury J., Wivel A., Wolf J., Heppner D.G., Kemp T., Nichols R., Monath T.P. Clinical development of a recombinant Ebola vaccine in the midst of an unprecedented epidemic. Vaccine, 2017, Vol. 35, no. 35, pp. 4465-4469.

17. Dan-Nwafor C.C., Furuse Y., Ilori E.A., Ipadeola O., Akabike K.O., Ahumibe A., Ukponu W., Bakare L., Okwor T.J., Joseph G., Mba N.G., Akano A., Olayinka A.T., Okoli I., Okea R.A., Makava F., Ugbogulu N., Oladele S., Namara G., Muwanguzi E.N., Naidoo D., Mutbam S.K., Okudo I., Woldetsadik S.F., Lasuba C.L., Ihekweazu C. Measures to control protracted large Lassa fever outbreak in Nigeria, 1 January to 28 April 2019. Euro Surveill., 2019, Vol. 24, no. 20, 1900272. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2019.24.20.1900272.

18. Durbin A., Wilder-Smith A. An update on Zika vaccine developments. Expert Rev. Vaccines, 2017, Vol. 16, no. 8, pp. 781-787.

19. Fan L., Briese T., Lipkin W.I. Z proteins of New World arenaviruses bind RIG-I and interfere with type I interferon induction. J. Virol., 2010, Vol. 84, no. 4, pp. 1785-1791.

20. Fisher-Hoch S.P., McCormick J.B., Auperin D., Brown B.G., Castor M., Perez G., Ruo S., Conaty A., Brammer L., Bauer S. Protection of rhesus monkeys from fatal Lassa fever by vaccination with a recombinant vaccinia virus containing the Lassa virus glycoprotein gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, Vol. 86, no. 1, pp. 317-321.

21. Fisher-Hoch S.P., Hutwagner L., Brown B., McCormick J.B. Effective vaccine for lassa fever. J. Virol., 2000, Vol. 74, no. 15, pp. 6777-6783.

22. Fox J.P., Fonseca da Cunha J., Kossobudzki S.L. Additional observations on the duration of humoral immunity following vaccination with the 17D strain of yellow fever virus. Am J. Hyg., 1948, Vol. 47, no. 1, pp. 64-70.

23. Frantz P.N., Teeravechyan S., Tangy F. Measles-derived vaccines to prevent emerging viral diseases. Microbes Infect., 2018, Vol. 20, no. 9, pp. 493-500.

24. Geisbert T.W., Jones S., Fritz E.A., Shurtleff A.C., Geisbert J.B., Liebscher R., Grolla A., Ströher U., Fernando L., Daddario K.M., Guttieri M.C., Mothé B.R., Larsen T., Hensley L.E., Jahrling P.B., Feldmann H. Development of a new vaccine for the prevention of Lassa fever. PLoS Med., 2005, Vol. 2, no. 6, pp. 537-545.

25. Goncalves A.R., Moraz M.L., Pasquato A., Helenius A., Lozach P.Y., Kunz S. Role of DC-SIGN in Lassa virus entry into human dendritic cells. J. Virol., 2013, Vol. 87, no. 21, pp. 11504-11515.

26. Hallam H.J., Hallam S., Rodriguez S.E., Barrett A.D.T., Beasley D.W.C., Chua A., Ksiazek T.G., Milligan G.N., Sathiyamoorthy V., Reece L.M. Baseline mapping of Lassa fever virology, epidemiology and vaccine research and development. N.P.J. Vaccines, 2018, Vol. 3, pp. 1-12.

27. Hensley L.E., Smith M.A., Geisbert J.B., Fritz E.A., Daddario-DiCaprio K.M., Larsen T., Geisbert T.W. Pathogenesis of Lassa fever in cynomolgus macaques. J. Virol., 2011, 205. doi: 10.1186/1743-422X-8-205.

28. Heppner D.G.J., Kemp T.L., Martin B.K., Ramsey W.J., Nichols R., Dasen E.J., Link C.J., Das R., Xu Z.J., Sheldon E.A., Nowak T.A., Monath T.P.; V920-004 study team. Safety and immunogenicity of the rVSVG-ZEBOV-GP Ebola virus vaccine candidate in healthy adults: a phase 1b randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, dose-response study. Lancet Infect. Dis., 2017, Vol. 17, no. 8, pp. 854-866.

29. Jae L.T., Raaben M., Herbert A.S., Kuehne A.I., Wirchnianski A.S., Soh T.K., Stubbs S.H., Janssen H., Damme M., Saftig P., Whelan S.P., Dye J.M., Brummelkamp T.R. Virus entry. Lassa virus entry requires a trigger-induced receptor switch. Science, 2014, Vol. 344, no. 6191, pp. 1506-1510.

30. Jiang X., Dalebout T.J., Bredenbeek P.J., Carrion R.J., Brasky K., Patterson J., Goicochea M., Bryant J., Salvato M.S., Lukashevich I.S. Yellow fever 17D-vectored vaccines expressing Lassa virus GP1 and GP2 glycoproteins provide protection against fatal disease in guinea pigs. Vaccine, 2011, Vol. 29, no. 6, pp. 1248-1257.

31. Jiang X., Huang Q., Wang W., Dong H., Ly H., Liang Y., Dong C. Structures of arenaviral nucleoproteins with triphosphate dsRNA reveal a unique mechanism of immune suppression. J. Biol Chem., 2013, Vol. 288, no. 23, pp. 16949-16959.

32. Kafetzopoulou L.E., Pullan S.T., Lemey P., Suchard M.A., Ehichioya D.U., Pahlmann M., Thielebein A., Hinzmann J., Oestereich L., Wozniak D.M. et al. Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak. Science, 2019, Vol. 363, no. 6422, pp. 74-77.

33. Kofman A., Choi M.J., Rollin P.E. Lassa Fever in Travelers from West Africa, 1969-2016. Emerg. Infect. Dis., 2019, Vol. 25, no. 2, pp. 245-248.

34. Lukashevich I.S. Advanced vaccine candidates for Lassa fever. Viruses, 2012, Vol. 4, no. 11, pp. 2514-2557.

35. Lukashevich I.S., Maryankova R.F., Fidarov F.M. Reproduction of Lassa virus in different cell cultures. Acta Virol., 1983. Vol. 27, no. 3, pp. 282-285.

36. Lukashevich I.S., Carrion R.J., Salvato M.S., Mansfield K., Brasky K., Zapata J., Cairo C., Goicochea M., Hoosien G.E., Ticer A., Bryant J., Davis H., Hammamieh R., Mayda M., Jett M., Patterson J. Safety, immunogenicity, and efficacy of the ML29 reassortant vaccine for Lassa fever in small non-human primates. Vaccine, 2008, Vol. 26, no. 41, pp. 5246-5254.

37. Maes P., Alkhovsky S.V., Bào Y., Beer M., Birkhead M., Briese T., Buchmeier M.J., Calisher C.H., Charrel R.N., Choi I.R., Kuhn J.H. Taxonomy of the family Arenaviridae and the order Bunyavirales: update 2018. Arch. Virol., 2018, Vol. 163, no. 8, pp. 2295-2310.

38. Manning J.T., Forrester N., Paessler S. Lassa virus isolates from Mali and the Ivory Coast represent an emerging fifth lineage. Front. Microbiol., 2015, no. 6, 1037. doi: 10.3389/fmicb.2015.01037

39. McCormick J.B., Mitchell S.W., Kiley M.P., Ruo S., Fisher-Hoch S.P. Inactivated Lassa virus elicits a non protective immune response in rhesus monkeys. J. Med. Virol., 1992, Vol. 37, no. 1, pp. 1-7.

40. Mire C.E., Cross R.W., Geisbert J.B., Borisevich V., Agans K.N., Deer D.J., Heinrich M.L., Rowland M.M., Goba A., Momoh M., Boisen M.L., Grant D.S., Fullah M., Khan S.H., Fenton K.A., Robinson J.E., Branco L.M., Garry R.F., Geisbert T.W. Human-monoclonal-antibody therapy protects nonhuman primates against advanced Lassa fever. Nat. Med., 2017, Vol. 23, no. 10, pp. 1146-1149.

41. Morrison H.G., Bauer S.P., Lange J.V., Esposito J.J., McCormick J.B., Auperin D.D. Protection of guinea pigs from Lassa fever by vaccinia virus recombinants expressing the nucleoprotein or the envelope glycoproteins of Lassa virus. J. Virol., 1989, Vol. 171, no. 1, pp. 179-188.

42. Okogbenin S., Okoeguale J., Akpede G., Colubri A., Barnes K.G., Mehta S., Eifediyi R., Okogbo F., Eigbefoh J., Momoh M., Rafiu M., Adomeh D., Odia I., Aire C., Atafo R., Okonofua M., Pahlman M., Becker-Ziaja B., Asogun D., Okokhere P., Happi C., Günther S., Sabeti P.C., Ogbaini-Emovon E. Retrospective cohort study of Lassa fever in pregnancy, Southern Nigeria. Emerg. Infect. Dis., 2019, Vol. 25, no. 8, pp. 1494-1500.

43. Olayemi A., Cadar D., Magassouba N., Obadare A., Kourouma F., Oyeyiola A., Fasogbon S., Igbokwe J., Rieger T., Bockholt S., Jérôme H., Schmidt-Chanasit J., Garigliany M., Lorenzen S., Igbahenah F., Fichet J.N., Ortsega D., Omilabu S., Günther S., Fichet-Calvet E. New hosts of the Lassa virus. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, no. 25280, pp. 1-6.

44. Oestereich L., Lüdtke A., Ruibal P., Pallasch E., Kerber R., Rieger T., Wurr S., Bockholt S., Pérez- Girón J.V., Krasemann S., Günther S., Muñoz-Fontela C. Chimeric Mice with Competent Hematopoietic Immunity Reproduce Key Features of Severe Lassa Fever. PLoS Pathog., 2016, Vol. 12, no. 5, pp. 1-22.

45. Oestereich L., Rieger T., Lüdtke A., Ruibal P., Wurr S., Pallasch E., Bockholt S., Krasemann S., Muñoz-Fontela C., Günther S. Efficacy of favipiravir alone and in combination with ribavirin in a lethal, immunocompetent mouse model of Lassa fever. J. Infect Dis., 2016, Vol. 213, no. 6, pp. 934-938.

46. Peters C.J., Jahrling P.B., Liu C.T., Kenyon R.H., McKee K.T.J., Barrera Oro J.G. Experimental studies of arenaviral hemorrhagic fevers. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1987, Vol. 134, pp. 5-68.

47. Purushotham J., Lambe T., Gilbert S.C. Vaccine platforms for the prevention of Lassa fever. Immunol. Lett., 2019, Vol. 215, pp. 1-11.

48. Pushko P., Geisbert J., Parker M., Jahrling P., Smith J. Individual and bivalent vaccines based on alphavirus replicons protect guinea pigs against infection with Lassa and Ebola viruses. J. Virol., 2001, Vol. 75, no. 23, pp. 11677-11685.

49. Richmond J.K., Baglole D.J. Lassa fever: epidemiology, clinical features, and social consequences. BMJ, 2003, Vol. 327, no. 7426, pp. 1271-1275.

50. Robinson J.E., Hastie K.M., Cross R.W., Yenni R.E., Elliott D.H., Rouelle J.A., Kannadka C.B., Smira A.A., Garry C.E., Bradley B.T., Garry R.F. Most neutralizing human monoclonal antibodies target novel epitopes requiring both Lassa virus glycoprotein subunits. Nat. Commun., 2016, Vol. 7, pp. 1-14.

51. Russier M., Pannetier D., Baize S. Immune responses and Lassa virus infection. Viruses, 2012, Vol. 4, no. 11, pp. 2766-2785.

52. Safronetz D., Mire C., Rosenke K., Feldmann F., Haddock E., Geisbert T., Feldmann H. A recombinant vesicular stomatitis virus-based Lassa fever vaccine protects guinea pigs and macaques against challenge with geographically and genetically distinct Lassa viruses. PLoS Negl. Trop. Dis., 2015, Vol. 9, no. 4, pp. 1-14.

53. Safronetz D., Rosenke K., Westover J.B., Martellaro C., Okumura A., Furuta Y., Geisbert J., Saturday G., Komeno T., Geisbert T.W., Feldmann H., Gowen B.B. The broad-spectrum antiviral Favipiravir protects guinea pigs from lethal Lassa virus infection post-disease onset. Sci. Rep., 2015, Vol. 5, no. 14775, pp. 1-11.

54. Salvato M.S., Domi A., Guzmán-Cardozo C., Medina-Moreno S., Zapata J.C., Hsu H., McCurley N., Basu R., Hauser M., Hellerstein M., Guirakhoo F. A Single dose of modified vaccinia Ankara expressing Lassa virus-like particles protects vice from lethal intra-cerebral virus challenge. Pathogens, 2019, Vol. 8, no. 133, pp. 1-14.

55. Schaeffer J., Carnec X., Reynard S., Mateo M., Picard C., Pietrosemoli N., Dillies M.A., Baize S. Lassa virus activates myeloid dendritic cells but suppresses their ability to stimulate T cells. PLoS Pathog., 2018, Vol. 14, no. 11, pp. 1-25.

56. Shaffer J.G., Schieffelin J.S., Gbakie M., Alhasan F., Roberts N.B., Goba A., Randazzo J., Momoh M., Moon T.D., Kanneh L., Levy D.C., Podgorski R.M., Hartnett J.N., Boisen M.L., Branco L.M., Samuels R., Grant D.S., Garry R.F. Viral hemorrhagic fever consortium. A medical records and data capture and management system for Lassa fever in Sierra Leone: Approach, implementation, and challenges. PLoS ONE, 2019, Vol. 14, no. 3, pp. 1-20.

57. Stephen E.L., Eddy G.A., Johnson K.M., Jahrling P.B., Hesse R.A., Callis R.T. Lassa virus infection of rhesus monkeys: pathogenesis and treatment with ribavirin. J. Infect. Dis., 1980, Vol. 141, no. 5, pp. 580-589.

58. Thompson J.M., Whitmore A.C., Staats H.F., Johnston R.E. Alphavirus replicon particles acting as adjuvants promote CD8+ T cell responses to co-delivered antigen. Vaccine, 2008, Vol. 26, no. 33, pp. 4267-4275.

59. Uckun F.M., Petkevich A.S., Vassilev A.O., Tibbles H.E., Titov L. Stampidine prevents mortality in an experimental mouse model of viral hemorrhagic fever caused by lassa virus. BMC Infect. Dis., 2004, Vol. 4, no. 1, pp. 1-7.

60. Warner B.M., Safronetz D., Stein D.R. Current research for a vaccine against Lassa hemorrhagic fever virus. Drug Des. Devel. Ther., 2018, Vol. 12, pp. 2519-2527.

61. Zapata J.C., Poonia B., Bryant J., Davis H., Ateh E., George L., Crasta O., Zhang Y., Slezak T., Jaing C., Pauza C.D., Goicochea M., Moshkoff D., Lukashevich I.S., Salvato M.S. An attenuated Lassa vaccine in SIV-infected rhesus macaques does not persist or cause arenavirus disease but does elicit Lassa virus-specific immunity. J. Virol., 2013, Vol. 10, no. 52, pp. 1-11.