КОНЦЕНТРАЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В СУПЕРНАТАНТАХ КУЛЬТУР ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

Ювенильный идиопатический артрит представляет собой гетерогенную группу заболеваний, преимущественно аутоиммунной или аутовоспалительной природы, основным проявлением которых является хроническое течение воспалительного процесса суставов у детей. В основе патогенеза разных форм ювенильного артрита, вероятно, лежат разные механизмы. Однако при всех вариантах ювенильного артрита развивается длительный дисбаланс между продукцией про- и противовоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых.
Цель исследования – определение уровня спонтанной и стимулированной продукции противоспалительных цитокинов в супернатантах культур цельной крови у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Обследованы дети и подростки 2-17 лет с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита (n = 99) и условно здоровые дети (контроль, n = 31). Спонтанную и фитогемагглютинин-стимулированную концентрацию IL-1rа, IL-4, IL-10, TGF-β в супернатантах клеточных культур исследовали методом ИФА.
Различий по спонтанной и митоген-стимулированной секреции исследованных цитокинов между пациентами с различными вариантами ювенильного артрита не выявлено. В объединенной группе больных с ювенильным идиопатическим артритом спонтанная выработка IL-1rа, IL-4 и IL-10 клетками крови оставалась на уровне контрольной. У пациентов медианное значение спонтанной концентрации TGF-β было нулевым, тогда как клетки крови здоровых детей обладали значимо более высоким потенциалом продукции TGF-β. После инкубации клеток периферической крови с фитогемагглютинином синтез IL-4 и IL-10 у больных не отличался от контрольного уровня, а интенсивность выработки IL-1rа и ТGF-β была достоверно ниже, чем у здоровых детей.
Более низкая по сравнению с контролем спонтанная и/или стимулированная продукция клетками крови IL-1rа и ТGF-β у детей с ювенильным идиопатическим артритом по сравнению с контрольной группой отражает патогенетическую значимость данных цитокинов при этом заболевании. Стимуляция клеток способна выявить скрытый дефицит синтеза цитокинов, не проявляющийся при определении его концентрации в сыворотке крови или супернатантах спонтанных клеточных культур. 

1. Авдеева А.С., Кусевич Д.А. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные) // Научно-практическая ревматология, 2017. T. 55, № 3. C. 295-303.

2. Алексеева Е.И. Ювенильный идиопатический артрит: клиническая картина, диагностика, лечение // Вопросы современной педиатрии, 2015. T. 14, № 1. C. 78-94.

3. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит. В кн.: Педиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А.А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 768 с

4. Герцев А.В., Закревский Ю.Н. Характеристика нейропептидно-цитокинового звена иммунитета у больных с полиморбидной сердечно-сосудистой патологией, протекающей на фоне тревожно-депрессивных расстройств // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 2. С. 277-284. doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-277-284.

5. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление, 2003. T. 2, № 3. C. 20-35.

6. Каледа М.И., Никишина И.П., Шаповаленко А.Н., Костарева О.М., Федоров Е.С. Феномен нейтропении на фоне терапии тоцилизумабом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом // Научно-практическая ревматология, 2017. Т. 55, № 6. С. 662-667.

7. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

8. Кожевников А.Н., Поздеева Н.А., Конев М.А., Селизов В.В., Прокопович Е.В., Никитин М.С., Москаленко А.В., Афоничев К.А. Ювенильный артрит: клинико-инструментальная картина и дифференциальная диагностика // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста, 2014. Т. 2, № 4. С. 66-73.

9. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В., Гельфгат Е.Л. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарых клеток периферической крови здорового человека // Цитокины и воспаление, 2005. № 2. C. 33-37

10. Костик М.М. Применение анакинры у пациентов с криопиринассоциированными периодическими синдромами и другими аутовоспалительными заболеваниями // Вопросы современной педиатрии, 2016.

11. Т. 15, № 6. С. 576-583.

12. Никишина И.П., Каледа М.И. Современная фармакотерапия системного ювенильного артрита // Научно-практическая ревматология, 2015. Т. 53, № 1. С. 84-93.

13. Пашнина И.А., Криволапова И.М., Козлова Е.С., Скоробогатова О.В., Тузанкина И.А., Черешнев В.А. Аутоантитела при ювенильных артритах у детей // Российский иммунологический журнал, 2013. Т. 7 (16), № 4. С. 437-444.

14. Полушина Л.Г., Светлакова Е.Н., Семенцова Е.А., Мандра Ю.В., Базарный В.В. Клинико-патогенетическое значение некоторых цитокинов при пародонтите // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 6. С. 803-806. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-803-806.

15. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал, 2013. T. 13, № 3. C. 18-41.

16. Чернышева О.Е., Конюшевская А.А., Вайзер Н.В., Балычевцева И.В. Ювенильный артрит: терминология, классификация, диагностические критерии, этиология, патогенез, современные аспекты (обзор литературы) // Травма, 2017. Т. 18. № 4. С. 16-24.

17. Aggarwal А., Mishra R. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells patients with juvenile idiopathic arthritis. Indian Pediatrics., 2002, no. 39, pp. 739-742.

18. Barut K., Adrovic A., Şahin S., Kasapçopur O. Juvenile idiopathic arthritis. Balkan Med. J., 2017, Vol. 34, no. 2, pp. 90-101.

19. Brescia A.C., Simonds M.M., Sullivan K.E., Rose C.D. Secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines and loss of regulatory signals by fibroblast-like synoviocytes in juvenile idiopathic arthritis. Proteomics Clin. Appl., 2017, Vol. 11, no. 5-6.

20. Chyuan I.T., Chen J.Y. Role of interleukin- (IL-) 17 in the pathogenesis and targeted therapies in spondyloarthropathies. Mediators Inflamm., 2018, 2403935, 8 p. doi: 10.1155/2018/2403935.

21. de Jager. Cytokines in juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 2, pp. 16-17.

22. de Jager, Hoppenreijs E.P.A.H., Wulffraat N.M., Wedderburn L.R, Kuis W., Prakken B.J. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis., 2007, no. 66, pp. 589-598.

23. Dong C., Fu T., Ji J., Li Z., Gu Z. The role of interleukin-4 in rheumatic diseases. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2018, Vol. 45, no. 8, pp. 747-754.

24. Guo L., Lu M.P., Dong G.J., Teng L.P., Xu Y.P., Zou L.X., Zheng Q. Clinical and laboratory features of macrophage activation syndrome. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2017, Vol. 19, no. 2, pp. 188-192.

25. Guo L., Lu M.P., Tang Y.M., Teng L.P., Xu Y.P., Zou L.X., Zheng R.J., Zheng Q. Serum cytokine levels in children with newly diagnosed active systemic juvenile idiopathic arthritis. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi, 2014, Vol. 16, no. 12, pp. 1241-1244.

26. Gohar F., Kessel Ch., Lavric M., Holzinger D., Foell D. Review of biomarkers in systemic juvenile idiopathic arthritis: helpful tools or just playing tricks? Arthritis Res. Ther., 2016, Vol. 18, p. 163.

27. Harsini S., Ziaee V., Maddah M., Rezaei A., Sadr M., Zoghi S., Moradinejad M.H., Tahghighi F., Aghighi Y., Rezaei N. Interleukin 10 and transforming growth factor beta 1 gene polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis. Bratisl. Med. J., 2016, Vol. 117, no. 5, рр. 258-262.

28. Heney D., Whicher T.J. Factors affecting the measurement of cytokines in biological fluids: implications for their clinical measurement. Ann. Clin. Biochem., 1995, no. 32, pp. 358-368.

29. Hong K.H., Cho M.L., Min S.Y., Shin Y.J., Yoo S.A., Choi J.J., Kim W.U., Song S.W., Chо C.S. Effect of interleukin-4 on vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovial fibroblasts. Clin. Exp. Immunol., 2007, Vol. 147, no. 3, pp. 573-579.

30. Horai R., Saijo S., Tanioka H., Nakae S., Sudo K., Okahara A., Ikuse T., Asano M., Iwakura Y. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice. J. Exp. Med., 2000, Vol. 191, no. 2, рр. 313-320.

31. Huang J.L., Kuo M.L., Hung I.J., Wu C.J., Ou L.H., Cheng J.H. Lowered IL-4-producing T cells and decreased IL-4 secretion in peripheral blood from subjects with juvenile rheumatoid arthritis. Chang Gung Med. J., 2001, Vol. 24, no. 2, pp. 77-83.

32. Johdi N.A., Mazlan L., Sagap I., Jamal R. Profiling of cytokines, chemokines and other soluble proteins as a potential biomarker in colorectal cancer and polyps. Cytokine, 2017, no. 99, рр. 35-42.

33. Kawasumi H., Gono T., Tanaka E., Kaneko H., Kawaguchi Y., Yamanaka H. Clinical characteristics and cytokine profiles of organizing pneumonia in patients with rheumatoid arthritis treated with or without biologics. J. Rheumatol., 2014, Vol. 43, no. 4, pp. 738-744.

34. Kutukculer N., Caglayan S., Aydogdu F. Study of pro-inflammatory (TNF-alpha, IL-1alpha, IL-6) and T-cellderived (IL-2, IL-4) cytokines in plasma and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis: correlations with clinical and laboratory parameters. Clin. Rheumatol., 1998, Vol. 17, no. 4, pp. 288-292.

35. Lee C.K., Lee E.Y., Chung S.M., Mun S.H., Yoo B., Moon H.B. Effects of disease-modifying antirheumatic drugs and antiinflammatory cytokines on human osteoclastogenesis through interaction with receptor activator of nuclear factor kappa B, osteoprotegerin, and receptor activator of nuclear factor kappa B ligand. Arthritis Rheum., 2004, Vol. 50, no. 12, pp. 3831-3843.

36. Lijiao J., Meiping L.U., Li G., Jianqiang W.U., Lixia Z., Yiping X.U. Serum levels of Th1/Th2 cytokines in children with non-systemic juvenile idiopathic arthritis. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2016, Vol. 45, no. 3, pp. 281-286.

37. Muller K., Herner E.B., Stagg A., Bendtzen K., Woo P. Inflammatory cytokines and cytokine antagonists in whole blood cultures of patients with systemic juvenile chronic arthritis. Br. J. Rheumatol., 1998, Vol. 37, no. 5, pp. 562-569.

38. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-inflammatory cytokines. Chest, 2000, Vol. 117, no. 4, pp. 1162-1172.

39. Paramalingam S.S., Thumboo J., Vasoo S., Thio S.T., Connie Tse C., Fong K-Y. In vivo pro- and antiinflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis. Ann. Acad. Med. Singapore, 2007, Vol. 36, pp. 96-99.

40. Park M.J., Lee S.H., Kim E.K., Lee E.J., Baek J.A., Park S.H., Kwok S.K., Cho M.L. Interleukin-10 produced by myeloid-derived suppressor cells is critical for the induction of Tregs and attenuation of rheumatoid inflammation in mice. Sci. Rep., 2018, Vol. 8, no. 1, p. 3753.

41. Petra A.I., Tsilioni I., Taracanova A., Katsarou-Katsari A., Theoharides T.C. Interleukin 33 and interleukin 4 regulate interleukin 31 gene expression and secretion from human laboratory of allergic diseases 2 mast cells stimulated by substance P and/or immunoglobulin E. Allergy Asthma Proc., 2018, no. 39, pp. 153-160.

42. Pignatti P., Vivarelli M., Meazza C., Rizzolo M.G., Martini A., De Benedetti F. Abnormal regulation of interleukin 6 in systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol., 2001, Vol. 28, no. 7, pp. 1670-1676.

43. Prieur A.M., Roux-Lombard P., Dayer J.M. Dynamics of fever and the cytokine network in systemic juvenile arthritis. Rev. Rhum. Engl. Ed., 1996, Vol. 63, no. 3, рр. 163-170.

44. Raziuddin S., Bahabri S., Al-Dalaan, Siraj A.K., Al-Sedairy S. A mixed Th1/Th2 cell cytokine response predominantes in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: immunoregulatory IL-10 function. Clin. Immunol. Immunopatol., 1998, no. 86, pp. 192-198.

45. Sadeghi A., Pezeshgi A., Karimimoghaddam A., Moghimi M., Kamali K., Naseri M., Esmaeilzadeh A. Evaluation of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis in comparison with other rheumatic diseases; a nephrology point of view. J. Nephropharmacol., 2017, Vol. 6, no. 2, рр. 98-105.

46. Sapan H.B., Paturusi I., Jusuf I., Patellongi I., Massi M.N., Pusponegoro A.D., Arief S.K., Labeda I., Islam A.A., Rendy L., Hatta M. Pattern of cytokine (IL-6 and IL-10) level as inflammation and anti-inflammation mediator of multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in polytrauma. Int. J. Burn Trauma, 2016, Vol. 6, no. 2, pp. 37-43.

47. Singh A.K., Misra R., Aggarwal A. Th-17 associated cytokines in patients with reactive arthritis/undifferentiated spondyloarthropathy. Clin. Rheumatol., 2011, Vol. 30, no. 6, pp. 771-776.

48. Shahin A.A., Shaker O.G., Kamal N., Hafez H.A., Gaber W., Shahin H.A. Circulating interleukin-6, soluble interleukin-2 receptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-10 levels in juvenile chronic arthritis: correlations with soft tissue vascularity assessed by power Doppler sonography. Rheumatol Int., 2002, Vol. 22, no. 2, pp. 84-88.

49. Swart J.F, van Dijkhuizen E.H.P., Wulffraat N.M., Sytze de Roock. Clinical juvenile arthritis disease activity score proves to be a useful tool in treat-to-target therapy in juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2018, Vol. 77, pp. 336-342.

50. Tong Y., Yang T., Wang J., Zhao T., Wang L., Kang Y., Cheng C., Fan Y. Elevated plasma chemokines for eosinophils in neuromyelitis optica spectrum disorders during remission. Front. Neurol., 2018, Vol. 9, no. 44, pp. 1-7.

51. Vastert S.J., de Jager W., Noordman B.J., Holzinger D., Kuis W., Prakken B.J., Wulffraat N.M. Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol., 2014, Vol. 66, no. 4, pp. 1034-1043.

52. Yamamoto A., Sato К., Miyoshi F., Shindo Y., Yoshida Y., Yokota K., Nakajima K., Akiba H., Asanuma Y., Akiyama Y., Mimura T. Analisis of cytokine production patterns of peripheriel blood mononuclear cells from a rheumatoid arthritis patient successfully treated witch rituximab. Mod. Rheumatol., 2010, no. 2, pp. 183-187.

53. Yoshimura A., Wakabayashi Y., Mori T. Cellular and molecular basis for the regulation of inflammation by TGF-beta. J. Biochem., 2010, Vol. 147, no. 6, рр. 781-792.

54. Yu F.Y., Xie C.Q., Jiang C.L., Sun J.T., Huang X.W. TNFα increases inflammatory factor expression in synovial fibroblasts through the toll like receptor 3 mediated ERK/AKT signaling pathway in a mouse model of rheumatoid arthritis. Mol. Med. Rep., 2018, Vol. 17, no. 6, pp. 8475-8483.