Семейство интерлейкина-36 как новый регулятор воспалительного ответа в барьерных тканях

В составе суперсемейства интерлейкина-1 (IL-1) десять лет назад было выделено семейство интерлейкина-36 (IL-36). Данное семейство включает три изоформы IL-36α, IL-36β, IL-36γ, обладающие провоспалительной активностью, и рецепторный антагонист – IL-36ra, реализующий противовоспалительную функцию. Все они связываются с одним и тем же рецептором IL-1R6. Провоспалительные изоформы вовлекают в сигналинг также добавочный белок IL-1RAcP, в результате образовавшийся рецепторный гетеродимер проводит сигнал внутрь клетки. IL-36ra, напротив, препятствует образованию гетеродимера и блокирует прохождение сигнала. Цитокины семейства IL-36 и рецепторы к нему экспрессируются в норме на эпителиальных клетках барьерных тканей, таких как респираторный, кишечный тракт и кожа. Как и все цитокины суперсемейства IL-1, IL-36 синтезируется в неактивной форме и требует активации, но не за счет каспаз, а за счет ферментов нейтрофилов, таких как катепсин G, протеиназа-3 и эластаза, которые постоянно присутствуют в барьерных тканях. В связи с этим IL-36 вовлечен в гомеостаз барьерных тканей. По-видимому, система цитокинов IL-36 появилась в ответ на развившуюся способность некоторых микроорганизмов ускользать от распознавания и активации системы врожденного иммунитета, в частности провоспалительной системы IL-1. Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными ветвями легко приводит к воспалению соответствующей ткани. В данном обзоре рассмотрено участие цитокинов семейства IL-36 в гомеостазе барьерных тканей, роль семейства IL-36 в патогенезе бактериальных, вирусных и грибковых заболеваний кожи, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, язвенный колит и болезнь Крона. Наиболее хорошо изучена роль цитокинов семейства IL-36 в иммунопатогенезе псориаза. В настоящем обзоре изложены современные представления об иммунопатогенезе псориаза. Показана особая роль цитокинов семейства IL-36 как в индукции псориатического воспаления, так и в формировании петли положительной обратной связи, поддерживающей и усиливающей иммунный компонент воспаления, что приводит к прогрессированию заболевания. Отдельно обсуждаются современные методы лечения псориаза, в частности возможный перспективный подход к блокаде IL-36 или использование рекомбинантного IL-36ra для лечения псориатических больных. Экспериментальные исследования в этой области на мышах дают основание для оптимизма.

интерлейкин-36, псориаз, воспаление, инфекция, кожа, дерматит

1. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкиной, О.Л. Ивановой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с. [Dermatovenerology. National manual. Brief Edition. Ed. Yu.S. Butov, Yu.K. Skripkina, O.L. Ivanova]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 896 p.

2. Колобов А.А., Кондратьева Е.В., Кудлинг Т.В., Карасев М.М., Калинин Р.С., Протасов Е.А., Нимирицкий П.П., Стефанов В.Е., Александров Г.В., Петров А.В., Симбирцев А.С. Разработка препарата для лечения псориаза на основе рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-36 (IL-36ra) человека // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19 (Спец. вып.). С. 271. [Kolobov A.A., Kondratieva E.V., Kudling T.V., Karasev M.M., Kalinin R.S., Protasov E.A., Nimiritsky P.P., Stefanov V.E., Aleksandrov G.V., Petrov A.V., Simbirtsev A.S. Development of a drug for the treatment of psoriasis based on the recombinant human interleukin-36 receptor antagonist (IL-36ra). Meditsinskaya Immunologiya = Medical immunology (Russia), 2017, Vol. 19, Special Iss., p. 271. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2017-0.

3. Олисова О.Ю., Теплюк Н.П., Пинегин В.Б. Современные методы лечение псориаза // Русский медицинский журнал, 2015. Т. 23, № 9. С. 483-484. [Olisova O.Yu., Teplyuk N.P., Pinegin V.B. Modern methods of treatment of psoriasis. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal, 2015, Vol. 23, no. 9, pp. 483-484. (In Russ.)]

4. Талаев В.Ю. Механизмы управления миграцией миелоидных дендритных клеток и клеток Лангерганса // Иммунология, 2012. Т. 33, № 2. С. 104-112. [Talaev V.Yu. Mechanisms for controlling the migration of myeloid dendritic cells and Langerhans cells. Immunologiya = Immunology, 2012, Vol. 33, no. 2, pp. 104-112. (In Russ.)]

5. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 415 с. [Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Diseases of the skin. Sexually transmitted infections. 5th ed., rev. and add.]. Moscow: Business Express, 2016. 415 p.

6. Bachmann M., Scheiermann P., Härdle L., Pfeilschifter J., Mühl H. IL-36γ/IL-1F9, an innate T-bet target in myeloid cells. J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, pp. 41684-41696.

7. Barksby H.E., Nile C.J., Jaedicke K.M., Taylor J.J., Preshaw P.M. Differential expression of immunoregulatory genes in monocytes in response to Porphyromonas gingivalis and Escherichia coli lipopolysaccharide. Clin. Exp. Immunol., 2009, Vol. 156, no. 3, pp. 479-487.

8. Berglöf E., Andre R., Renshaw B.R., Allan S.M., Lawrence C.B., Rothwell N.J., Pinteaux E. IL-1Rrp2 expression and IL-1F9 (IL-1H1) actions in brain cells. J. Neuroimmunol., 2003, Vol. 139, no. 1-2, pp. 36-43.

9. Boraschi D., Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family. Semin. Immunol., 2013, Vol. 25, no. 6, pp. 394-407.

10. Boutet M.A., Bart G., Penhoat M., Amiaud J., Brulin B., Charrier C., Morel F., Lecon J.C., RolliDerkinderen M., Bourreille A., Vigne S., Gabay C.,Palmer G., le Goff B.,Blanchard F. Distinct expression of interleukin (IL)-36α, β and γ, their antagonist IL-36Ra and IL-38 in psoriasis, rheumatoid arthritis and Crohn’s disease. Clin. Exp. Immunol., 2016, Vol. 184, no. 2, pp. 159-173.

11. Braegelmann J., Braegelmann C., Bieber T., Wenzel J. Candida induces the expression of IL-36γ in human keratinocytes: implications for a pathogendriven exacerbation of psoriasis? J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2018, Vol. 32, no. 11, pp. e403-e406.

12. Bronckers I.M., Paller A.S., van Geel M.J., van de Kerkhof P.C., Seyger M.M. Psoriasis in children and adolescents: diagnosis, management and comorbidities. Paediatr Drugs., 2015, Vol. 17, no. 5, pp. 373-384.

13. Carrier Y., Ma H.L., Ramon H.E., Napierata L., Small C., O’Toole M., Young D.A., Fouser L.A., NickersonNutter C., Collins M., Dunussi-Joannopoulos K., Medley Q.G. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: Implications in psoriasis pathogenesis. J. Invest. Dermatol., 2011, Vol. 131, no. 12, pp. 2428-2437.

14. Chandran V., Raychaudhuri S.P. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis. Autoimmun J., 2010, Vol. 34, no. 3, pp. 314-321.

15. Chiricozzi A., Guttman-Yassky E., Suárez-Fariñas M., Nograles K.E., Tian S., Cardinale I., Chimenti S., Krueger J.G. Integrative responses to IL-17 and TNF-α in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis. J. Investig. Dermatol., 2011, Vol. 131, no. 3, pp. 677-687.

16. Chu M., Wong C.K., Cai Z., Dong J., Jiao D., Kam N.W., Lam C.W., Tam L.S. Elevated expression and pro-inflammatory activity of IL-36 in patients with systemic lupus erythematosus. Molecules, 2015, Vol. 20, no. 10, pp. 19588-19604.

17. Chustz R.T., Nagarkar D.R., Poposki J.A., Favoreto S., Avila P.C., Schleimer R.P., Kato A. Regulation and function of the IL-1 family cytokine IL-1F9 in human bronchial epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011, Vol. 45, no. 1, pp. 145-153.

18. Ciccia F., Accardo-Palumbo A., Alessandro R., Alessandri C., Priori R., Guggino G., Raimondo S., Carubbi F., Valesini G., Giacomelli R., Rizzo A., Triolo G. Interleukin-36alpha axis is modulated in patients with primary sjogren’s syndrome. Clin. Exp. Immunol., 2015, Vol. 181, no. 2, pp. 230-238.

19. Clancy D.M., Henry C.M., Sullivan G.P., Martin S.J. Neutrophil extracellular traps can serve as platforms for processing and activation of IL-1 family cytokines. FEBS J., 2017, Vol. 284, no. 11, pp. 1712-1725.

20. Costelloe C., Watson M., Murphy A., McQuillan K., Loscher C., Armstrong M.E., Garlanda C., Mantovani A., O’Neill L.A., Mills K.H., Lynch M.A. IL-1F5 mediates anti-inflammatory activity in the brain through induction of IL-4 following interaction with SIGIRR/TIR8. J. Neurochem., 2008, Vol. 105, no. 5, pp. 1960-1969.

21. de Bakker P.I., Raychaudhuri S. Interrogating the major histocompatibility complex with high-throughput genomics. Hum. Mol. Genet., 2012, Vol. 21, pp. R29-R36.

22. Debets R., Timans J.C., Homey B., Zurawski S., Sana T.R., Lo S., Wagner J., Edwards G., Clifford T., Menon S., Bazar J.F., Kastelein R.A .Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as an antagonist and agonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 3, pp. 1440-1446.

23. d’Erme A.M., Wilsmann-Theis D., Wagenpfeil J., Hölzel M., Ferring-Schmitt S., Sternberg S., Wittmann M., Peters B., Bosio A., Bieber T., Wenzel J. IL-36γ. (IL-1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions. J. Invest. Dermatol., 2015, Vol. 135, no. 4, pp. 1025-1032.

24. di Cesare A., di Meglio P., Nestle F.O. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis J. Invest. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 6, pp. 1339-1350.

25. Dietrich D., Martin P., Flacher V., Sun Y., Jarrossay D., Brembilla N., Mueller C., Arnett H.A., Palmer G., Towne J., Gabay C. Interleukin-36 potently stimulates human M2 macrophages, Langerhans cells and keratinocytes to produce pro-inflammatory cytokines. Cytokine, 2016, Vol. 84, pp. 88-98.

26. di Marco M., Schuster H., Backert L., Ghosh M., Rammensee H.G., Stevanovic S. Unveiling the peptide motifs of HLA-C and HLA-G fromnaturally presented peptides and generation of binding prediction matrices. J. Immunol., 2017, Vol. 199, no. 8, pp. 2639-2651.

27. Dinarello C., Arend W., Sims J., Smith D., Blumberg H., O’Neill L., Goldbach-Mansky R., Pizarro T., Hoffman H., Bufler P., Nold M., Ghezzi P., Mantovani A., Garlanda C., Boraschi D., Rubartelli A., Netea M., van der Meer J., Joosten L., Mandrup-Poulsen T., Donath M., Lewis E., Pfeilschifter J., Martin M., Kracht M., Muehl H., Novick D., Lukic M., Conti B., Solinger A., Kelk P., van de Veerdonk F., Gabel C. IL-1 family nomenclature. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 11, p. 973.

28. Dunn E., Sims J.E., Nicklin M.J., O’Neill L.A. Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family. Trends Immunol., 2001, Vol. 22, no. 10, pp. 533-536.

29. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. Update 2015. EDF in cooperation with EADV and IPC [Accessed on 1 Aug 2017]. Available at: http://www.euroderm.org/edf/index.php/edfguidelines/category/5-guidelinesmiscellaneous.

30. Farooq M., Nakai H., Fujimoto A., Fujikawa H., Matsuyama A., Kariya N., Aizawa A., Fujiwara H., Ito M., Shimomura Y. Mutation analysis of the IL36RN gene in 14 Japanese patients with generalized pustular psoriasis. Hum. Mutat., 2013, Vol. 34, no. 1, pp. 176-183.

31. Foster A.M., Baliwag J., Chen C.S., Guzman A.M., Stoll S.W., Gudjonsson J.E., Ward N.L., Johnston A. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 12, pp. 6053-6061.

32. Franzke C.-W., Cobzaru C., Triantafyllopoulou A., Löffek S., Horiuchi K., Threadgill D.W., Kurz T., van Rooijen N., Bruckner-Tuderman L., Blobek C.P. Epidermal ADAM17 maintains the skin barrier by regulating EGFR ligand–dependent terminal keratinocyte differentiation. J. Exp. Med., 2012, Vol. 209, no. 6, pp. 1105-1119.

33. Friedrich M., Tillack C., Wollenberg A., Schauber J., Brand S. IL-36gamma sustains a proinflammatory self-amplifying loop with IL-17c in anti-TNF-induced psoriasiform skin lesions of patients with crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis., 2014, Vol. 20, no. 11, pp. 1891-1901.

34. Ganesan R., Raymond E.L., Mennerich D., Woska J.R., Caviness G., Grimaldi C., Ahlberg J., Perez R., Roberts S., Yang D., Jerath K., Truncali K., Frego L., Sepulveda E., Gupta P., Brown S.E., Howell M.D., Canada K.A., Kroe-Barrett R., Fine J.S., Singh S., Mbow M.L. Generation and functional characterization of anti-human and antimouse IL-36R antagonist monoclonal antibodies. MAbs, 2017, Vol. 9, no. 7, pp. 1143-1154.

35. Ganguly D., Chamilos G., Lande R., Gregorio J., Meller S., Facchinetti V., Homey B.,Barrat F.J., Zal T., Gilliet M. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 9, pp. 1983-1994.

36. Gardner J.K., Herbst-Kralovetz M.M. IL-36γ induces a transient HSV-2 resistant environment that protects against genital disease and pathogenesis. Cytokine, 2018, Vol. 111, pp. 63-71.

37. Geller S., Pulitzer M., Horwitz S.M., Moskowitz A.J., Myskowski P.L. Mycosis fungoides, psoriasis and antiPD-1 – a new aspect of known associations. J. Dtsch Dermatol. Ges., 2019, Vol. 17, no. 2, pp. 186-188.

38. Germán B., Wei R., Hener P., Martins C., Ye T., Gottwick C., Yang J., Seneschal J., Boniface K., Li M. Disrupting the IL-36 and IL-23/IL-17 loop underlies the efficacy of calcipotriol and corticosteroid therapy for psoriasis. JCI Insight, 2019, Vol. 4, no. 2, 123390. doi: 10.1172/jci.insight.123390.

39. Gilliet M., Lande R. Antimicrobial peptides and self-DNA in autoimmune skin inflammation. Curr. Opin. Immunol., 2008, Vol. 20, no. 4, pp. 401-407.

40. Harden J.L., Krueger J.G., Bowcock A.M. The immunogenetics of Psoriasis: A comprehensive review. J. Autoimm., 2015, Vol. 64, pp. 66-73.

41. Harper E.G., Guo C., Rizzo H., Lillis J.V., Kurtz S.E., Skorcheva I., Purdy D., Fitch E., Iordanov M., Blauvelt A. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implications for psoriasis pathogenesis. J. Investig. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 9, pp. 2175-2183.

42. Higgins J., Mutamba S., Mahida Y., Barrow P., Foster N. IL-36α induces maturation of Th1-inducing human MDDC and synergises with IFN-γ to induce high surface expression of CD14 and CD11c. Hum. Immunol., 2015, Vol. 76, no. 4, pp. 245-253.

43. Jensen L.E. Interleukin-36 cytokines may overcome microbial immune evasion strategies that inhibit interleukin-1 family signaling. Sci. Signal., 2017, Vol. 10, no. 492, eaan3589. doi: 10.1126/scisignal.aan3589.

44. Johnston A., Xing X., Guzman A.M., Riblett M., Loyd C.M., Ward N.L., Wohn C., Prens E.P., Wang F., Maier L.E., Kang S., Voorhees J.J., Elder J.T., Gudjonsson J.E. IL-1F5, -F6, -F8, and -F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocyte antimicrobial peptide expression. J. Immunol., 2011, Vol. 186, pp. 2613-2622.

45. Liu H., Archer N.K., Dillen C.A., Wang Y., Ashbaugh A.G., Ortines R.V., Kao T., Lee S.K., Cai S.S., Miller R.J., Marchitto M.C., Zhang E., Riggins D.P., Stibitz S., Geha R.S., Miller L.S. Staphylococcus aureus epicutaneous exposure drives skin inflammation via IL-36-mediated T cell responses. Cell Host Microbe, 2017, Vol. 22, no. 5, pp. 653-666.e5.

46. Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med., 1998, Vol. 339, no. 8, pp. 520-532.

47. Medina-Contreras O., Harusato A., Nishio H., Flannigan K.L., Ngo V., Leoni G., Neumann P.A., Geem D., Lili L.N., Ramadas R.A., Chassaing B., Gewirtz A.T., Kohlmeier J.E., Parkos C.A., Towne J.E., Nusrat A., Denning T.L. Cutting edge: IL-36 receptor promotes resolution of intestinal damage. J. Immunol., 2016, Vol. 196, no. 1, pp. 34-38.

48. Milora K.A., Uppalapati S.R., Sanmiguel J.C., Zou W., Jensen L.E. Interleukin-36β provides protection against HSV-1 infection, but does not modulate initiation of adaptive immune responses. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, p. 5799.

49. Mora J.R., Iwata M., von Andrian U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol., 2008, Vol. 8, no. 9, pp. 685-698.

50. Moran G.J., Krishnadasan A., Gorwitz R.J., Fosheim G.E., McDougal L.K., Carey R.B., Тalan D.A., EMERGEncy ID Net Study Group. Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N. Engl. J. Med., 2006, Vol. 355, no. 7, pp. 666-674.

51. Mori K., Fujisawa T., Kusagaya H., Yamanaka K., Hashimoto D., Enomoto N., Inui N., Nakamura Y., Maekawa M., Suda T. Synergistic proinflammatory responses by IL-17A and tolllike receptor 3 in human airway epithelial cells. PLoS ONE, 2015, Vol. 10, no. 9, e0139491. doi: 10.1371/journal.pone.0139491.

52. Mulero J.J., Pace A.M., Nelken S.T., Loeb D.B., Correa T.R., Drmanac R., Ford J.F. IL1HY1: A novel interleukin-1 receptor antagonist gene. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, Vol. 263, no. 3, pp. 702-706.

53. Nakagawa S., Matsumoto M., Katayama Y., Oguma R., Wakabayashi S., Nygaard T., Saijo S., Inohara N., Otto M., Matsue H, Nunez G., Nakamura Y. Staphylococcus aureus virulent PSMα peptides induce keratinocyte alarmin release to orchestrate IL-17-dependent skin inflammation. Cell Host Microbe, 2017, Vol. 22, no. 5, pp. 667-677.e5.

54. Nast A., Boehncke W.-H., Mrowietz U., Ockenfels H.-M., Philipp S., Reich K., Rosenbach T., Sammain A., Schlaeger M., Sebastian M., Sterry W., Streit V., Augustin M., Erdmann R., Klaus J., Koza J., Muller S., Orzechowski H.D., Rosumeck S., Schmid-Ott G., Weberschock T., Rzany B. Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG); Berufsverband Deutscher Dermatologen (BVDD). S3-guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J. Dtsch Dermatol. Ges., 2012, Vol. 10, Suppl. 2, pp. S1-S95.

55. Nguyen T.T., Niyonsaba F., Ushio H., Akiyama T., Kiatsurayanon C., Smithrithee R., Ikeda S., Okumura K., Ogawa H. Interleukin-36 cytokines enhance the production of host defense peptides psoriasin and LL-37 by human keratinocytes through activation of MAPKs and NF-κB. J. Dermatol. Sci., 2012, Vol. 68, no. 1, pp. 63-66.

56. Nograles K.E., Krueger J.G. Anti-cytokine therapies for psoriasis. Exp. Cell Res., 2011, Vol. 317, no. 9, pp. 1293-1300.

57. Ortonne J., Chimenti S., Luger T., Puig L., Reid F., Trueb R.M. Scalp psoriasis: European consensus on grading and treatment algorithm. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2009, Vol. 23, no. 12, pp. 1435-1444.

58. Perera G.K., di Meglio P., Nestle F.O. Psoriasis. Annu. Rev. Pathol., 2012, Vol. 7, pp. 385-422.

59. Pfaff C.M., Marquardt Y., Fietkau K., Baron J.M., Lüscher B. The psoriasis associated IL-17A induces and cooperates with IL-36 cytokines to control keratinocyte differentiation and function. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 15631. doi: 10.1038/s41598-017-15892-7.

60. Ramadas R.A., Ewart S.L., Medoff B.D., LeVine A.M. Interleukin-1 family member 9 stimulates chemokine production and neutrophil influx in mouse lungs. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011, Vol. 44, no. 2, pp. 134-145.

61. Russell S.E., Horan R.M., Stefanska A.M., Carey A., Leon G., Aguilera M., Statovci D., Moran T., Fallon P.G., Shanahan F., Brint E.K., Melgar S., Hussey S., Walsh P.T. IL-36alpha expression is elevated in ulcerative colitis and promotes colonic inflammation. Mucosal Immunol., 2016, Vol. 9, no. 5, pp. 1193-1204.

62. Segre J.A. Epidermal barrier formation and recovery in skin disorders. J. Clin. Invest., 2006, Vol. 116, pp. 1150-1158.

63. Suárez-Fariñas M., Ungar B., Correa da Rosa J., Ewald D.A., Rozenblit M., Gonzalez J., Xu H., Zheng X., Peng X., Estrada Y.D., Dillon S.R., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. RNA sequencing atopic dermatitis transcriptome profiling provides insights into novel disease mechanisms with potential therapeutic implications. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 135, no. 5, pp. 1218-1227.

64. Sugiyama H., Gyulai R., Toichi E., Garaczi E., Shimada S., Stevens S.R., McCormick T.S., Cooper K.D. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25high regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation. J. Immunol., 2005, Vol. 174, no. 1, pp. 164-173.

65. Swindell W.R., Beamer M.A., Sarkar M.K., Loftus S., Fullmer J., Xing X., Ward N.L., Tsoi L.C., Kahlenberg M.J., Liang Y., Gudjonsson J.E. RNA-Seq analysis of IL-1B and IL-36 responses in epidermal keratinocytes identifies a shared MyD88-dependent gene signature. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, p. 80.

66. Takaishi M., Satoh T., Akira S., Sano S. Regnase-1, an immunomodulator, limits the IL-36/IL-36R autostimulatory loop in keratinocytes to suppress skin inflammation. J. Invest. Dermatol., 2018, Vol. 138, no. 6, pp. 1439-1442.

67. Tao X., Song Z., Wang C., Luo H., Luo Q., Lin X., Zhang L., Yin Y., Cao J. Interleukin 36α attenuates sepsis by enhancing antibacterial functions of macrophages. J. Infect. Dis., 2017, Vol. 215, no. 2, pp. 321-332.

68. Taylor S.L., Renshaw B.R., Garka K.E., Smith D.E., Sims J.E. Genomic organization of the interleukin-1 locus. Genomics, 2002, Vol. 79, no. 5, pp. 726-733.

69. Tortola L., Rosenwald E., Abel B., Blumberg H., Schäfer M., Coyle A.J., Renauld J.C., Werner S., Kisielow J., Kopf M. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocyte crosstalk. J. Clin. Invest., 2012, Vol. 122, no. 11, pp. 3965-3976.

70. Towne J.E., Garka K., Renshaw B.R., Virca G.D., Sims J.E. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcp to activate the pathway leading to NF-kappa B and MAPKs. J. Biol. Chem., 2004, Vol. 279, no. 14, pp. 13677-13688.

71. Towne J.E., Renshaw B.R., Douangpanya J., Lipsky B.P., Shen M., Gabel C.A., Sims J.E. Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36α, IL-36β, and IL-36γ) or antagonist (IL-36Ra) activity. J. Biol. Chem., 2011, Vol. 286, no. 49, pp. 42594-42602.

72. Tsai Y.-C., Tsai T.-F. Anti-interleukin and interleukin therapies for psoriasis: current evidence and clinical usefulness. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 2017, Vol. 9, no. 11, pp. 277-294.

73. van de Veerdonk F.L., Stoeckman A.K., Wu G., Boeckermann A.N., Azam T., Netea M.G., Joosten L.A., van der Meer J.W., Hao R., Kalabokis V., Dinarello C.A. IL-38 binds to the IL-36 receptor and has biological effects on immune cells similar to IL-36 receptor antagonist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109, no. 8, pp. 3001-3005. 74. Verma A.H., Zafar H., Ponde N.O., Hepworth O.W., Sihra D., Aggor F.E., Ainscought J.S., Ho J.,

74. Richardson J.P., Coleman B.M., Hube B., Stacey M., McGeachy M.J., Naglik J.R., Gaffen S.L., Moyes D.L. IL-36 and IL-1/IL-17 drive immunity to oral candidiasis via parallel mechanisms. J. Immunol., 2018, Vol. 201, no. 2, pp. 627-634.

75. Vigne S., Palmer G., Lamacchia C., Martin P., Talabot-Ayer D., Rodriguez E., Ronchi F., Sallusto F., Dinh H., Sims J.E., Garbay C. IL-36R ligands are potent regulators of dendritic and T cells. Blood, 2011, Vol. 118, no. 22, pp. 5813-5823.

76. Vigne S., Palmer G., Martin P., Lamacchia C., Strebel D., Rodriguez E., Olleros M.L., Vesin D., Garcia I., Ronchi F., Sallusto F., Sims J.E., Gabay C. IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1 polarization of naive CD4+ T cells. Blood, 2012, Vol. 120, no. 17, pp. 3478-3487.

77. Wang W., Yu X., Wu C., Jin H. IL-36γ inhibits differentiation and induces inflammation of keratinocyte via Wnt signaling pathway in psoriasis. Int. J. Med. Sci., 2017, Vol. 14, no. 10, pp. 1002-1007.

78. Zaba L.C., Fuentes-Duculan J., Eungdamrong N.J., Abello M.V., Novitskaya I., Pierson K.C., Gonzalez J., Krueger J.G., Lowes M.A. Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Th1/Th17 cell-polarizing myeloid dendritic cells. J. Investig. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 1, pp. 79-88.

79. Zebrowska A., Wozniacka A., Juczynska K., Ociepa K., Waszczykowska E., Szymczak I., Pawliczak R. Correlation between IL36α and IL17 and activity of the disease in selected autoimmune blistering diseases. Mediators Inflamm., 2017, Vol. 2017, 8980534. doi: 10.1155/2017/8980534.