ЭКСПРЕССИЯ CD39 РЕГУЛЯТОРНЫМИ Т-ЛИМФОЦИТАМИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ И ОСТРОМ САРКОИДОЗЕ

Саркоидоз – заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся развитием эпителиоидно-клеточных гранулем без некроза в различных органах. В настоящее время выделяют два основных клинических варианта дебюта саркоидоза: вариант острого/подострого течения саркоидоза (ОС, или синдром Лёфгрена) c более благоприятным прогнозом, а также хроническая форма течения саркоидоза (ХС, или «не Лёфгрен-синдром») с высоким (около 20%) риском развития фиброза легких. Целью данного исследования было изучение фенотипических характеристик регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) периферической крови больных с острым (n = 11) и хроническим (n = 46) дебютом саркоидоза, контролем служили образцы периферической крови, полученные от 26 условно здоровых добровольцем. С использованием многоцветной проточной цитометрии было показано, что при ОС уровень Т-клеток снижается относительного группы контроля, а при ХС уменьшается уровень CD3⁺CD4⁺ клеток при сравнении с контролем. Более того, при ХС как относительное, так абсолютное содержание Treg в периферической крови достоверно ниже значений контрольной группы (2,83% (2,47; 3,36) против 3,33% (2,79; 3,84) при p = 0,021 и 37 кл/мкл (29; 52) против 50 кл/мкл (42; 65) при p = 0,004 соответственно). Относительное содержание CD39-позитивных клеток в рамках общей популяции Treg возрастает с 39,52% (11,55; 46,34) как при хроническом (до 51,02% (38,20; 61,62), p < 0.001), так и при остром (до 48,64% (41,46; 63,72), p = 0,007) дебюте саркоидоза. Анализ экспрессии CD39 и CD73 основными субпопуляциям Treg не выявил достоверных различий по относительному содержанию позитивных клеток между всеми группами в рамках «наивных» CD45R0^-CD62L⁺) клеток. Вместе с тем уровень CD39⁺ клеток среди CD45R0⁺CD62L⁺ Treg у больных как ОС, так и ХС достоверно (p < 0,001 и p = 0,004 соответственно) превышал контрольные значения (69,66% (61,92; 79,34) и 67,62% (61,92; 79,34), соответственно, против 47,55% (15,74; 65,32)). В случае CD45R0⁺CD62LTreg, способных покидать кровоток и мигрировать в очаги воспаления, увеличение относительного содержания CD39-позитивных Treg было отмечено лишь при сравнении ХС и группы контроля (61,79% (55,12; 73,09) и 57,27% (16,03; 66,98) соответственно, при p = 0,006). Полученные нами результаты указывают, что при саркоидозе в циркуляции увеличивается уровень CD39⁺Treg, способных эффективно подавлять иммунные реакции за счет утилизации провоспалительного АТФ и инициации каскада реакций, приводящих к формированию противоспалительного аденозина.

1. Визель И.Ю. Sarcoidosis: возможность спонтанной ремиссии // Вестник современной клинической медицины, 2012. Т. 5, №. 2. С. 54-60.

2. Визель И.Ю., Шмелев Е.И., Баранова О.П., Барламов П.Н., Бородина Г.Л., Денисова О.А., Добин В.Л., Кулбаисов А.М., Купаев В.И., Листопадова М.В., Овсянников Н.В., Оськин Д.Н., Петров Д.В., Соловьев К.И., Шульженко Л.В., Визель А.А. Состояние больных sarcoidosisом исходно и 10 лет спустя при различной тактике их ведения (мультицентровой анализ) // Пульмонология, 2012. № 4. С. 29-33.

3. Головкин А.С., Серебрякова М.К., Жидулева Е.В., Муртазалиева П.М., Титов В.А., Иртюга О.Б., Моисеева О.М., Кробинец И.И., Кудрявцев И.В. Экспрессия рецепторов пуринергического сигналинга на T-лимфоцитах периферической крови здоровых доноров // Трансляционная медицина, 2017. Т. 4, № 5. С. 46-60.

4. Головкин А.С., Асадуллина И.А., Кудрявцев И.В. Пуринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 4. С. 463-476. doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-463-476.

5. Жулай Г.А., Олейник Е.К., Чуров А.В., Романов А.А., Кравченко (Семакова) П.Н., Олейник В.М. Роль Treg-клеток в аденозин-опосредованной иммунной супрессии при колоректальном раке // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 1. С. 89-94. doi: 10.15789/1563-0625-2017-1-89-94.

6. Илькович М.М. Диссеминированные заболевания легких. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 480 с.

7. Илькович М.М., Кокосова А.Н. Интерстициальные заболевания легких: руководство для врачей. СПб.: Нордмедиздат, 2005. 560 с.

8. Козлов В.А. Клетки-супрессоры – основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 1. С. 7-14. doi:10.15789/1563-0625-2016-1-7-14.

9. Кудрявцев И.В., Елезов Д.С. Анализ основных популяций цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови на основании уровня экспрессии CD27, CD28, CD45R0 и CD62L // Российский иммунологический журнал, 2013. Т. 7 (16), № 2-3 (1). С. 57-61.

10. Кудрявцев И.В., Савицкий В.П. Многоцветный анализ основных субпопуляций Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток методом проточной цитофлуориметрии // Российский иммунологический журнал, 2012. Т. 6, № 3 (1) (14). С. 94-97.

11. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуоримерического анализа // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 19-26. doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26.

12. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян Арег А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» (Проект) // Медицинская иммунология, 2012. Т. 14, № 3. С. 255-268. doi: 10.15789/1563-0625-2012-3-255-268.

13. Чучалин А.Г., Визель А.А., Илькович М.М., Авдеев С.Н., Амиров Н.Б., Баранова О.П., Борисов С.Е., Визель И.Ю., Ловачева О.В., Овсянников Н.В., Петров Д.В., Романов В.В., Самсонова М.В., Соловьева И.П., Степанян И.Э., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Шмелев Е.И., Шмелева Н.М. Диагностика и лечение саркоидоза: резюме федеральных согласительных клинических рекомендаций (Часть II. Диагностика, лечение, прогноз) // Вестник современной клинической медицины, 2014. Т. 7, вып. 5. С. 73-81.

14. Broos C.E., van Nimwegen M., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front. Immunol., 2013, Vol. 10, no. 4, p. 437.

15. Caramalho I., Nunes-Cabaço H., Foxall R.B., Sousa A.E. Regulatory T-cell development in the human thymus. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, p. 395.

16. Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.

17. Fujimura T., Kambayashi Y., Aiba S. Expression of CD39/Entpd1 on granuloma-composing cells and induction of Foxp3-positive regulatory T cells in sarcoidosis. Clin. Exp. Dermatol., 2013, Vol. 38, no. 8, pp. 883-889.

18. Garcia Santana C.A., Tung J.W., Gulnik S. Human Treg cells are characterized by low/negative CD6 expression. Cytometry A, 2014, Vol. 85, no. 10, pp. 901-908.

19. Grant C.R., Liberal R., Mieli-Vergani G., Vergani D., Longhi M.S. Regulatory T-cells in autoimmune diseases: challenges, controversies and yet unanswered questions. Autoimmun. Rev., 2015, Vol. 14, no. 2, pp. 105-116.

20. Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-cells in sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 11, pp. 21463-21473.

21. Liu Y., Qiu L., Wang Y., Aimurola H., Zhao Y., Li S., Xu Z. The circulating Treg/Th17 cell ratio is correlated with relapse and treatment response in pulmonary sarcoidosis patients after corticosteroid withdrawal. PLoS ONE, 2016, Vol. 11, no. 2, e0148207. doi: 10.1371/journal.pone.0148207.

22. Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.

23. Mahnke Y.D., Roederer M. Optimizing a multicolor immunophenotyping assay. Clin. Lab. Med., 2007, Vol. 27, no. 2, pp. 469-485.

24. Miyara M., Amoura Z., Parizot C., Badoual C., Dorgham K., Trad S., Kambouchner M., Valeyre D., Chapelon-Abric C., Debré P., Piette J.C., Gorochov G. The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cells. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 2, pp. 359-370.

25. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4 + T-cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, Vol. 30, pp. 899-911.

26. Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I.M., Velayati A. The roles of T helper 1, T helper 17 and regulatory T cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 334-339.

27. Nikolova M., Carriere M., Jenabian M.A., Limou S., Younas M., Kök A., Huë S., Seddiki N., Hulin A., Delaneau O., Schuitemaker H., Herbeck J.T., Mullins J.I., Muhtarova M., Bensussan A., Zagury J.F., Lelievre J.D., Lévy Y. CD39/adenosine pathway is involved in AIDS progression. PLoS Pathog., 2011, Vol. 7, no. 7, e1002110. doi: 10.1371/journal.ppat.1002110.

28. Noack M., Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun. Rev., 2014, Vol. 13, no. 6, pp. 668-677.

29. Nurkhametova D., Kudryavtsev I., Khayrutdinova O., Serebryakova M., Altunbaev R., Malm T., Giniatullin R. Purinergic profiling of regulatory T-cells in patients with episodic migraine. Front. Cell. Neurosci., 2018, Vol. 12, p. 326.

30. Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6 + Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.

31. Rissiek A., Baumann I., Cuapio A., Mautner A., Kolster M., Arck P.C., Dodge-Khatami A., Mittrucker H.W., Koch-Nolte F., Haag F., Tolosa E. The expression of CD39 on regulatory T cells is genetically driven and further upregulated at sites of inflammation. J. Autoimmun., 2015, Vol. 58, pp. 12-20.

32. Saidha S., Sotirchos E.S., Eckstein C. Etiology of sarcoidosis: does infection play a role? Yale J. Biol. Med., 2012, Vol. 85, no. 1, pp. 133-141.

33. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FoxP3 + regulatory T-cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, pp. 490-500.

34. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

35. Tang Y., Jiang L., Zheng Y., Ni B., Wu Y. Expression of CD39 on FoxP3 + T regulatory cells correlates with progression of HBV infection. BMC Immunol., 2012, Vol. 13, p. 17.

36. Williams A.E. Immunology mucosal and body surface defences. A.E. Williams. – A. John Willey and Sons, Ltd., Publication, 2015. 380 p.

37. Yegutkin G.G. Enzymes involved in metabolism of extracellular nucleotides and nucleosides: functional implications and measurement of activities. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 2014, Vol. 49, no. 6, pp. 473-497.