ПРЯМЫЕ ЭФФЕКТЫ ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА МОНОЦИТОВ/МАКРОФАГОВ ЧЕЛОВЕКА

Исследовали прямые эффекты гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) человека на поверхностные свойства и цитокин-продуцирующую активность моноцитов/макрофагов (Mц/Мф) человека. CD14⁺ клетки были выделены из крови здоровых доноров методом позитивной магнитной сепарации. Выделенные Mц/Мф культивировали с липополисахаридом (ЛПС, 1 мкг/мл) или без ЛПС в течение 24 ч. Мембранную экспрессию молекул СD14 CD16, CD119, CD124, CD197 оценивали методом проточной цитофлуориметрии. Содержание фактора некроза опухоли-α (TNFα), интерлейкина-1β (IL-1β), IL-6 и IL-10 в культуральных супернатантах определяли иммуноферментным методом. Установлено, что GM-CSF в диапазоне концентраций 0,01–10 нг/мл заметно снижал среди неактивированных Мц/ Мф количество клеток, экспрессирующих CD197 (C-C рецептор хемокина 7), существенно не влияя на процентное содержание CD14⁺ (корецептор ЛПС), CD16⁺ (низкоаффинный Fc-рецептор), CD119⁺ (рецептор IFNγ) и CD124⁺ (рецептор IL-4) клеток. В то же время среди активированных Мц/ Мф GM-CSF снижал содержание не только CD197⁺ клеток, но также CD14⁺ , CD16⁺ , и CD119⁺ клеток, существенно не изменяя количество CD124⁺ клеток. Также показано, что GM-CSF в концентрации 10 нг/ мл обладал способностью усиливать продукцию активированными Мц/Мф TNFα и IL- 6, но не IL-1β и IL-10. Полученные данные указывают на способность GM-CSF оказывать на макрофагальные клетки как антивоспалительное, так и провоспалительное влияние. В целом такое влияние может способствовать развитию адаптивного иммуногенеза на периферии.

1. Кудрявцев И.В. Т-клетки памяти: основные популяции и стадии дифференцировки // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 4. С. 947-964.

2. Becher B., Tugues S., Greter M. GM-CSF: from growth factor to central mediator of tissue inflammation. Immunity, 2016, Vol. 45, no. 5, pp. 963-973.

3. Broughton S.E., Nero T.L., Dhagat U., Kan W.L., Hercus T.R., Tvorogov D., Lopez A.F., Parker M.W. The βc receptor family – Structural insights and their functional implications. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 2, pp. 247-258.

4. Codarri L., Gyulveszi G., Tosevski V., Hesske L., Fontana A., Magnenat L., Suter T., Becher B. ROR gamma t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 6 , pp. 560-567.

5. Croxford A.L., Spath S., Becher B. GM-CSF in neuroinflammation: licensing myeloid cells for tissue damage. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 10, pp. 651-662.

6. Darrieutort-Laffite C., Boutet M.A., Chatelais M., Brion R., Blanchard F., Heymann D., le Goff B. IL-1β and TNFα promote monocyte viability through the induction of GM-CSF expression by rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Mediators Inflamm., 2014, 241840. doi: 10.1155/2014/241840.

7. El-Behi M., Ciric B., Dai H., Yan Y., Cullimore M., Safavi F., Zhang G.X., Dittel B.N., Rostami A. The encephalitogenicity of T(H) 17 cells is dependent on IL-l- and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 6, pp. 568-575.

8. Eshleman E.M., Delgado C., Kearney S.J., Friedman R.S., Lenz L.L. Down regulation of macrophage IFNGR1 exacerbates systemic L. monocytogenes infection. PLoS Pathog., 2017, Vol. 13, e1006388. doi: 10.1371/journal.ppat.1006388.

9. Geginat J., Sallusto F., Lanzavecchia A. Cytokine-driven proliferation and differentiation of human naive, central memory, and effector memory CD4 + T cells. J. Exp. Med., 2001, Vol. 194, no. 12, pp. 1711-1720.

10. Greter M., Helft J., Chow A., Hashimoto D., Mortha A., Agudo-Cantero J., Boqunovic M., Gautier E.L., Miller J., Leboeuf M., Lu G., Aloman C., Brown B.D., Pollard J.W., Xiong H., Randolph G.J., Chipuk J.E., Frenette P.S., Merad M. GM-CSF controls nonlymphoid tissue dendritic cell homeostasis but is dispensable for the differentiation of inflammatory dendritic cells. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 6, pp. 1031-1046.

11. Halstead, E. S., Umstead, T. M., Davies, M. L., Kawasawa, Y. I., Silveyra, P., Howyrlak, J., Yang L., Guo W., Hu S., Hewage E.K., Chroneos Z.C. GM-CSF overexpression after influenza a virus infection prevents mortality and moderates M1-like airway monocyte/macrophage polarization. Resp. Res., 2018, Vol. 19, no. 1, p. 3.

12. Hamilton T.A., Zhao C., Pavicic Jr P. G., Datta S. (2014). Myeloid colony-stimulating factors as regulators of macrophage polarization. Front. Immunol., Vol. 5, p. 554.

13. Hercus T.R., Dhagat U., Kan W.L., Broughton S.E., Nero T.L., Perugini M., Sandow J.J., d’Andrea R.J., Ekert P.G., Hughes T., Parker M.W., Lopez A.F. Signalling by the βc family of cytokines. Cytokine Growth Factor Rev., 2013, Vol. 24, no. 3, pp. 189-201.

14. Hercus T.R., Thomas D., Guthridge M.A., Ekert P.G., King-Scott J., Parker M.W., Lopez A.F. The granulocytemacrophage colony-stimulating factor receptor: linking its structure to cell signaling and its role in disease. Blood, 2009, Vol. 114, no. 7, pp. 1289-1298.

15. Hurdayal R., Brombacher F. Interleukin-4 receptor alpha: from innate to adaptive immunity in murine models of Cutaneous Leishmaniasis. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, 1354. doi: 10.3389/fimmu.2017.01354.

16. Lau M.Y., Dharmage S.C., Burgess J.A., Win A.K., Lowe A.J., Lodge C., Perret G., Hui J., Thomas P.S., Morrison S., Giles G.G., Hopper J., Abramson M.J., Walters E.H., Matheson M.C. The interaction between farming/ rural environment and TLR2, TLR4, TLR6 and CD14 genetic polymorphisms in relation to early-and late-onset asthma. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 43681. doi: 10.1038/srep43681.

17. Mach N., Gillessen S., Wilson S.B., Sheehan C., Mihm M., Dranoff G. Differences in dendritic cells stimulated in vivoby tumors engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or Flt3-ligand. Cancer Res., 2000, Vol. 60, no. 12, pp. 3239-3246.

18. Meniailo M.E., Malashchenko V.V., Shmarov V.A., Gazatova N.D., Melashchenko O.B., Goncharov A.G., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I. Interleukin-8 favors pro-inflammatory activity of human monocytes/macrophages. Int. Immunopharmacol., 2018, Vol. 56, pp. 217-221.

19. Mukherjee R., Barman P.K., Thatoi P.K., Tripathy R., Das B.K., Ravindran B. Non-classical monocytes display inflammatory features: validation in sepsis and systemic lupus erythematous. Sci. Rep., 2015, Vol. 5, 13886. doi: 10.1038/srep13886.

20. Seledtsov V.I., Seledtsova G.V. A balance between tissue-destructive and tissue-protective immunities: a role of toll-like receptors in regulation of adaptive immunity. Immunobiology, 2012, Vol. 217, no. 4, pp. 430-435.

21. Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar, A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol., 2018, Vol. 233, no. 9, pp. 6425-6440.

22. Shiomi A., Usui T. Pivotal roles of GM-CSF in autoimmunity and inflammation. Mediators Inflamm., 2015, Vol. 2015, 568543. doi:10.1155/2015/568543.

23. Sielska M., Przanowski P., Wylot B., Gabrusiewicz K., Maleszewska M., Kijewska M., Zawadzka M., Kucharska J., Vinnakota K., Kettenmann H., Kotulska K., Grajkowska W., Kaminska B. Distinct roles of CSF family cytokines in macrophage infiltration and activation in glioma progression and injury response. J. Pathol., 2013, Vol. 230, no. 3, pp. 310-321.

24. Son Y., Kim B.Y., Park Y.C., Kim K. Diclofenac Inhibits 27-hydroxycholesterol-induced differentiation of monocytic cells into mature dendritic cells. Immune Netw., 2017, Vol. 17, no. 3, pp. 179-185.

25. van de Laar L., Coffer P.J., Woltman A.M. Regulation of dendritic cell development by GM-CSF: molecular control and implications for immune homeostasis and therapy. Blood, 2012, Vol. 119, no. 15, pp. 3383-3393.

26. Vogel D.Y., Glim J.E., Stavenuiter A.W., Breur M., Heijnen P., Amor S., Dijkstra C.D., Beelen R.H. Human macrophage polarization in vitro:maturation and activation methods compared. Immunobiology, 2014, Vol. 219, no. 9, pp. 695-703.

27. Wicks I.P., Roberts A.W. Targeting GM-CSF in inflammatory diseases. Nat. Rev. Rheumatol., 2016, Vol. 12. no. 1, pp. 37-48.