ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ CXCR3 И ССR6 И ИХ ЛИГАНДОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ВО ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕГИЛИРОВАННЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ

В работе представлены данные по 41 пациенту с хроническим гепатитом С (1 генотип) и разной степенью фиброза печени, которые были получены в процессе противовирусной терапии с использованием интерферонсодержащих схем: пегилированный интерферон плюс рибавирин и пегилированный интерферон, рибавирин плюс ингибитор NS3/4A сериновой протеазы вируса гепатита С. В плазме крови измеряли концентрацию цитокинов/хемокинов: TNFα, CCL2/MCP-1, CCL20/ MIP-3α, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC с помощью xMAP мультиплексного анализа, также проводили проточную цитофлуориметрию для определения экспрессии CCR6 и CXCR3 на популяциях лимфоцитов. Анализ результатов осуществляли с применением программы для статистического анализа данных R. Из 41 пациента 36 достигли вирусологического ответа, а 5 не ответили на терапию. Ответившие на лечение были разделены на две группы: без фиброза печени и с фиброзом 1, 2 и 3. В группе пациентов без фиброза печени в процессе терапии наблюдалось снижение концентрации CXCL11/ITAC и нарастание TNFα, а также увеличение содержания CTL CXCR3⁺ к 12 неделе терапии и увеличение содержания NK CXCR3⁺ к окончанию лечения. Наряду с этим в данной группе к концу лечения наблюдалось снижение содержания В-лимфоцитов с CXCR3⁺ рецептором. У пациентов с различной степенью фиброза печени было отмечено увеличение концентрации CCL2/MCP-1 в процессе лечения по сравнению с исходным уровнем. Также к окончанию терапии было выявлено увеличение относительного содержания NK CXCR3⁺ и TNK CCR6⁺ . Исследования подтверждают роль цитокинов/хемокинов TNFα, CCL2/MCP-1 и CXCL11/ITAC в процессе активации клеточного звена иммунитета и элиминации вируса гепатита С из организма. Они свидетельствуют о том, что активация Т-клеточного звена иммунитета у пациентов обеих групп и снижение В-лимфоцитов с CXCR3-рецептором у пациентов первой группы является прогностически положительным фактором в отношении эффективности терапии с использованием интерферонов. Два из исследованных цитокинов/хемокинов (TNFα и CCL20/MIP3α) различались на старте терапии у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение. По результатам статистического анализа перед лечением концентрация TNFαдемонстрировала тенденцию к различию, а CCL20/MIP3α – достоверное различие у пациентов этих групп. При этом концентрация CCL20/MIP3α в плазме крови пациентов, не ответивших на лечение, была более чем в 4 раза выше, чем у пациентов, достигших вирусологического ответа. Таким образом, данное исследование дает возможность предложить на роль предиктора исхода терапии хемокин CCL20/MIP3α.

1. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Любимова Н.Е., Останков Ю.В., Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Козлов К.В., Жданов К.В., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR6 и их лиганды в печени и крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 160, № 8. C. 218-222. [Arsentyeva N.A., Semenov A.V., Lyubimova N.E., Ostankov Yu.V., Elezov D.S., Kudryavtsev I.V., Basina V.V., Esaulenko E.V., Kozlov K.V., Zhdanov K.V., Totolian A.A. Chemokine receptors CXCR3 and CCR6 and their ligands in the liver and blood of patients with chronic hepatitis C. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2015, Vol. 160, no. 8, pp. 218-222.(In Russ.)]

2. Астанина Н.С., Оспельникова Т.П., Киселев О.И., Эсауленко Е.В., Ершов Ф.И. Хронический гепатит С: прогноз эффективности противовирусной терапии // Цитокины и воспаление, 2012. Т. 11, № 1. С. 119-122. [Astanina N.S., Ospelnikova T.P., Kiselev O.I., Esaulenko E.V., Ershov F.I. Chronic hepatitis C: prediction of antiviral therapy effectiveness. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2012, Vol. 11, no. 1, pp. 119-122. (In Russ.)]

3. Жданов К.В., Гусев Д.А., Чирский В.С., Сысоев К.А., Якубовская Л.А., Шахманов Д.М., Тотолян А.А. Хроническая HCV-инфекция и экспрессия мРНК СС-хемокинов и их рецепторов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2008. № 4. C. 73-78. [Zhdanov K.V., Gusev D.A., Chirsky V.S., Sysoev K.A., Yakubovskaya L.A., Shakhmanov D.M., Totolian A.A. Chronic HCV-infection and expression of mRNA of CC-chemokines and their receptors. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2008, no. 4, pp. 73-78.(In Russ.)]

4. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В., Карандашова И.В., Неверов А.Д., Михайловская Г.В., Долгин В.А., Лебедева Е.Б., Пашкина К.В., Коршунова Г.С. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2012. № 3. С. 4-10. [Pimenov N.N., Chulanov V.P., Komarova S.V., Karandashova I.V., Neverov A.D., Mikhailovskaya G.V., Dolgin V.A., Lebedeva E.B., Pashkina K.V., Korshunova G.S. Hepatitis C in Russia: epidemiological characteristics and ways to improve diagnostics and surveillance. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2012, no. 3, pp. 4-10.(In Russ.)]

5. Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 года № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих (с изменениями на 13 июля 2012 года)». [Decree of the Government of the Russian Federation No. 715 of December 1, 2004 “On approval of the list of socially significant diseases and the list of diseases that are dangerous for others (as amended on July 13, 2012)”].

6. Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Тотолян А.А. Диагностическая роль определения хемокинов и их рецепторов при хроническом гепатите С // Клиническая лабораторная диагностика, 2013. T. 2. C. 23-29. [Sysoev K.A., Chukhlovin A.B., Totolyan A.A. Diagnostic role of the determination of chemokines and their receptors in chronic hepatitis C. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2013, Vol. 2, pp. 23-29. (In Russ.)]

7. Эсауленко Е.В., Никитина О.Е. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни, 2013. Т. 11, № 2. С. 69-73. [Esaulenko E.V., Nikitina O.E. Rationale of the necessity of triple therapy for chronic hepatitis С. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2013, Vol. 11, no. 2, pp. 69-73.(In Russ.)]

8. Эсауленко Е.В., Павлова О.О., Го А.А., Осе И.В. Эффективность нового отечественного интерферона альфа-2b в терапии хронического гепатита С: результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2007. № 1. С. 29-34. [Esaulenko E.V., Pavlova O.O., Go A.A., Ose I.V. Efficacy of local drug “Altevir ® ” (interferon alpha-2b) in therapy of chronic hepatitis C: results of the open randomized comparative study. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii = Clinical Prospects Gastroenterology, Hepatology, 2007, no. 1, pp. 29-34.(In Russ.)]

9. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные ге-патиты: клиника, диагностика, лечение. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2011. 162 с. [Yushchuk N.D., Klimova E.A., Znoyko O.O., Karetkina G.N., Maksimov S.L., Maev I.V. Viral hepatitis: clinic, diagnosis, treatment]. Moscow: GOETAR-Media, 2011. 162 p.

10. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P., Ferrari S.M., Frascerra S., Franzoni F., Galetta F., Zignego A.L., Ferrannini E. CXCL10 and CCL2 serum levels in patients with mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C. Dig. Liver Dis., 2009, Vol. 41, pp. 42-48.

11. Apolinario A., Diago M., Lo Iacono O., Lorente R., Pérez C., Majano P.L., Clemente G., García-Monzón C. Increased circulating and intrahepatic T-cell-specific chemokines in chronic hepatitis C: relationship with the type of virological response to peginterferon plus ribavirin combination therapy. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, Vol. 19, no. 5, pp. 551-562.

12. Bengsch B., Thimme R. CD8 + T-cell differentiation in chronic HCV infection. Future Virol., 2011, Vol. 6, pp. 249-258.

13. Butera D., Marukian S., Iwamaye A.E. Hembrador E., Chambers Th.J., di Bisceglie A.M., Charles E.D., Talal A.H., Jacobson I.M., Rice Ch.M., Dustin L.B. Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C.Blood, 2005, Vol. 106, no. 4, pp. 1175-1182.

14. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu. Rev. Immunol., 1995, Vol. 13, pp. 29-60.

15. Feld J.J., Hoofnagle J.H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature, 2005, Vol. 436, pp. 967-972.

16. He Y., Guo Y., Zhou Y., Zhang Y., Fan Ch., Ji G., Wang Y., Ma Zh., Lian J., Hao Ch., Yao Zh.Q., Jia Zh. CD100 up-regulation induced by interferon-αon B cells is related to hepatitis C virus infection. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 12, e113338. doi: 10.1371/journal.pone.0113338.

17. Hellier S., Frodsham A.J., Hennig B.J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H.C., Thursz M., Hill A.V.S. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. Hepatology, 2003, Vol. 38, pp. 1468-1476.

18. Heydtmann M., Shields Ph., McCaughan G., David A. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection. Curr. Opin. Infect. Dis., 2001, Vol. 14, p. 279.

19. Houghton M., Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus. Nature, 2005, Vol. 436, p. 961.

20. Kamal S.M., Ismail A., Graham C.S., He Q., Rasenack J.W., Peters T., Tawil A.A., Fehr J.J., Khalifa K.S., Madwar M.M., Koziel M.J. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virusspecific T cell response kinetics. Hepatology, 2004, Vol. 39, pp. 1721-1731.

21. Kamal S.M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack J.W. PEG interferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2002, Vol. 123, pp. 1070-1083.

22. Keeffe E.B., Hollinger F.B. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon trials. Hepatology, 1997, Vol. 26, pp. 101S-107S.

23. Marra F., Romanelli R.G., Giannini C., Failli P., Pastacaldi S., Arrighi M.C., Pinzani M., Laffi G., Montalto P., Gentilini P. Monocyte chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells. Hepatology, 1999, Vol. 29, pp. 140-148.

24. Mizuochi T., Ito M., Saito K., Kasai M., Kunimura T., Morohoshi T., Momose H., Hamaguchi I., Takai K., Iino Sh., Suzuki M., Mochida S., Ikebuchi K., Yamaguchi K. Possible recruitment of peripheral blood CXCR3 + CD27+ CD19+ B cells to the liver of chronic hepatitis C patients. J. Interferon Cytokine Res., 2010, Vol. 30, pp. 243-251.

25. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H., Painter D.M., McCaughan G.W. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th1-associated cytokines. Hepatology, 1996, Vol. 24, pp. 759-765.

26. Negro F., Alberti A. The global health burden of hepatitis C virus infection. Liver Int., 2011, Vol. 31, pp. 1-3.

27. Oliveira I., Carvalho L., Schinoni M., Paraná R., Atta A.M., Atta M.L.B. Peripheral lymphocyte subsets in chronic hepatitis C: Effects of 12 weeks of antiviral treatment with interferon-alpha plus ribavirin. Microb. Pathog., 2016, Vol. 91, pp. 155-160.

28. Peters M., Vierling J., Gershwin M.E., Milich D., Chisari F.V., Hoofnagle J.H. Immunology and the liver. Hepatology, 1991, Vol. 13, pp. 977-994.

29. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2017. https://www.R-project.org.

30. Rahman F., Heller Th., Sobao Y., Mizukoshi E., Nascimbeni M., Alter H., Herrine S., Hoofnagle J., Liang T.J., Rehermann B. Effects of antiviral therapy on the cellular immune response in acute hepatitis C. Hepatology, 2004, Vol. 40, pp. 87-97.

31. Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection.Nat. Rev. Immunol., 2005, Vol. 5, pp. 215-229.

32. Shields P.L., Morland C.M., Salmon M., Shixin Q., Hubscher S.G., Adams D.H. Chemokine and chemokine receptor interactions provide a mechanism for selective T cell recruitment to specific liver compartments within hepatitis C-infected liver.J. Immunol., 1999, Vol. 163, no. 11, pp. 6236-6243.

33. Soldevila B., Alonso N., Martines-Arconada M., Morillas R.M., Planas R., Sanmartí A.M., MartínezCáceres E.M. A prospective study of T- and B-lymphocyte subpopulations, CD81 expression levels on B cells and regulatory CD4 + CD25+ CD127low/-FoxP3 + T cells in patients with chronic HCV infection during pegylated interferonalpha2a plus ribavirin treatment. J. Viral Hepat., 2011, Vol. 18, pp. 384-392.

34. Trabaud M.A., Bailly F., Si-Ahmed S.N., Chevallier P., Sepetjan M., Colucci G., Trépo C. Comparison of HCV RNA assays for the detection and quantification of hepatitis C virus RNA levels in serum of patients with chronic hepatitis C treated with interferon.J. Med. Virol., 1997, Vol. 52, pp. 105-112.

35. Yamauchi K., Akbar S.M.F., Horiike N., Michitaka K., Onji M. Increased serum levels of macrophage inflammatory protein-3αin chronic viral hepatitis: prognostic importance of macrophage inflammatory protein-3αduring interferon therapy in chronic hepatitis C. J. Viral Hepat., 2002, Vol. 9, no. 3, pp. 213-220.

36. Wald O., Weiss I.D., Galun E., Peled A. Chemokines in hepatitis C virus infection: Pathogenesis, prognosis and therapeutics. Cytokine, 2007, Vol. 39, pp. 50-62.

37. Wiegand J., Cornberg M., Aslan N., Schlaphoff V., Sarrazin C., Kubitschke A., Buggisch P., Ciner A., Jaeckel E., Manns M.P., Wedemeyer H. Fate and function of hepatitis-C-virus-specific T-cells during peginterferonalpha2b therapy for acute hepatitis C. Antivir. Ther., 2007, Vol. 12, no. 3, p. 303.

38. World Health Organization [Электронный ресурс]: сайт. Режим доступа: http://www.who.int/hepatitis/en/. Дата обращения: 13.11.2016. [World Health Organization [Electronic resource]. Access mode: http://www.who.int/hepatitis/en/. 13.11.2016].