РАСТВОРИМЫЕ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ У ДЕТЕЙ С АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) относится к редким тяжелым жизнеугрожающим формам тромботических микроангиопатий. Считается, что аГУС, прежде всего, обусловлен нарушением регуляции функциональной активности системы комплемента вследствие мутаций или реаранжировки генов различных компонентов комплемента или факторов-регуляторов комплемента, а также продукции аутоантител к этим факторам. В результате этого на поверхности эндотелиальных клеток происходит неконтролируемая активация комплемента по альтернативному пути, а затем развивается эндотелиальная дисфункция, микротромбоз и повреждение внутренних органов, особенно почек. Во многих исследованиях было показано, что биомаркеры эндотелиальной активации/дисфункции, в том числе молекула межклеточной адгезии 1 типа (ICAM-1) и молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), ассоциируются со степенью тяжести заболевания и могут являться прогностическими маркерами для осложнений и исходов при разных патологиях. При аГУС тоже отмечено повышение уровня этих биомаркеров. До последнего времени аГУС характеризовался неблагоприятными исходами: высокая смертность в острый период, а в дальнейшем у 2/3 больных развивалась терминальная стадия почечной недостаточности. Понимание роли дезрегуляции системы комплемента в его патогенезе кардинальнo изменило подходы к лечению. Экулизумаб (гуманизированные моноклональные антитела к С5-компоненту) ингибирует терминальные этапы активации комплемента, его появление привело к революционному перевороту в терапии и улучшило прогноз при аГУС. У больных, получавших экулизумаб, отмечалось выраженное снижение С3-компонента. Но вопрос о продолжительности таргетной терапии в фазу ремиссии до сих пор остается неясным. Цель исследования – оценить содержание С3-компонента комплемента, sICAM-1, sVCAM-1 в сыворотке крови у детей с атипичным ГУС в период ремиссии, получающих и не получающих поддерживающую терапию экулизумабом. Уровень С3, sICAM-1 и sVCAM -1 в сывортке крови определяли у 25 детей в ремиссии аГУС (14 из них получали экулизумаб, 15 не получали). Контрольную группу составили 17 детей с типичным ГУС в анамнезе. Во всех группах уровни sICAM-1 и sVCAM-1 соответствовали возрастным нормам. У детей, получавших экулизумаб, уровень С3 был ниже (99±20 мг/л против 112±15 мг/л и 123±40 мг/л соответственно), а sICAM-1 выше (483±103 нг/ мл против 343±50 нг/ мл и 401±91 нг/мл соответственно), чем в других группах (p < 0,05). Уровень sVCAM-1 между группами не различался. Таким образом, в группе детей, не получавших  экулизумаб, признаков субклинической активации комплемента или эндотелиальной дисфункции не выявлено. Нормальный уровень С3, sICAM-1, sVCAM-1 в сыворотке крови свидетельствует о возможности полного восстановления нормального состояния эндотелия при аГУС, которое сохраняется и после прекращения таргетной терапии. Наши результаты указывают, что мониторинг уровня С3-компонетна комплемента и молекул адгезии sICAM-1и sVCAM-1 целесообразен для  определения дальнейшей тактики ведения таких больных и прогнозирования обострений.

1. Белокопытова И.С., Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Зотова О.В. Диагностическое значение молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 при ишемической болезни сердца // Атеросклероз и дислипидемии, 2012. Т. 12, № 4. С. 62-65. [Belokopytova I.S., Moskalets O.V., Paleev F.N., Zotova O.V. The diagnostic value of adhesion molecules sICAM-1 and sVCAM-1 in ischemic heart disease. Ateroskleroz i dislipidemii = Journal of Atherosclerosis and Dislipidemias, 2013, Vol. 12, no. 4, pp. 62-65. (In Russ.)].

2. Корой П.В., Саритхала В.Д., Ягода А.В. Растворимые молекулы суперсемейства иммуноглобулинов при ревматоидном артрите // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2017. Т. 12, № 3. С. 256- 260. [Koroy P.V., Saritkhala V.D., Yagoda A.V. Soluble molecules of immunoglobulins superfamily in rheumatoid arthritis. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza = Medical News of the North Caucasus, 2017, Vol. 12, no. 3, pp. 256-260. (In Russ.)]

3. Панкратенко Т.Е., Москалец О.В., Абасеева Т.Ю. Клинико-диагностическое значение определения растворимых молекул адгезии sICAM и sVCAM у детей с типичным гемолитико-уремическим синдромом // Вопросы практической педиатрии, 2017. Т. 12, № 4. С. 7-14. [Pankratenko T.E., Moskalets O.V., Abaseeva T.Yu. Clinical-diagnostic significance of detection of soluble adhesion molecules sICAM and sVCAM in children with typical haemolytic-uraemic syndrome. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Clinical Practice in Pediatrics, 2017, Vol. 12, no. 4, pp. 7-14. (In Russ.)]

4. Andrys C., Rozier O., Krejser J., Derner V., Drahosová M., Kopecky O. Serum soluble adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin) in healthy school aged children and adults. Acta Medica (Hradec Kralove), 2000, Vol. 43, no. 3, pp. 103-106.

5. Carter S., Hewitt I., Kausman J. Long-term remission with eculizumab in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrology (Carlton), 2017, Vol. 22, Suppl. 1, pp. 7-10.

6. Cofiell R., Kukreja A., Bedard K., Yan Y., Mickle A.P., Oqawa M., Bedrosian C.L., Faas S.J. Eculizumab reduces complement activation, inflammation, endothelial damage, thrombosis and renal injury markers in aHUS. Blood, 2015, Vol. 125, no. 21, pp. 3253-3262.

7. Ito N., Hataya H., Saida K., Amano Y., Hidaka Y., Motoyoshi Y., Ohta T., Yoshida Y., Terano C., Iwasa T., Kubota W., Takada H., Hara T., Fujimura Y., Ito S. Efficacy and safety of eculizumab in childhood atypical haemolytic uremic syndrome in Japan. Clin. Exp. Nephrol., 2016, Vol. 20, no. 2, pp. 265-272.

8. Loirat C., Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J. Rare Dis., 2011, Vol. 6, p. 60.

9. Loirat C., Fakhouri F., Ariceta G., Besbas N., Bitzan M., Bjerre A., Coppo R., Emma F., Johnson S., Karpman D., Landau D., Langman C.B., Lapeyraque A.L., Licht C., Nester C., Pecoraro C., Riedl M., van de Kar N.C., van de Walle J., Vivarelli M., Frémeaux-Bacchi V. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr. Nephrol., 2016, Vol. 31, no. 1, pp. 15-39.

10. Matsui M. Immunology for understanding the pathogenesis of multiple sclerosis. Rinsho Shinkeigaku, 2013, Vol. 53, no. 11, pp. 898-901.

11. Page A.V., Liles C.W. Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious disease. Virulence, 2013, Vol. 4, no. 6, pp. 507-516.

12. Rodrigues E., Barrios C., Soler M.G. Should eculizumab be continued in patients with atypical hemolytic uremic syndrome? Clin. Kidney J., 2017, no. 3, pp. 320-322.

13. Wetzels J.F., van de Kar N.C. Discontinuation of eculizumab maintenance treatment for atypical hemolytic uremic syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2015, Vol. 65, p. 342.