ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЙ ДИСБАЛАНС И СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Сахарный диабет 2-го типа относится к наиболее социально значимым неинфекционным заболеваниям современности и является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Изменения в диастолической функции миокарда левого желудочка отмечаются у пациентов с диабетом независимо от наличия других осложнений. Этиология сердечной недостаточности при сахарном диабете 2-го типа носит многофакторный характер и связана с клеточными, молекулярными и метаболическими причинами, однако патофизиологический механизм ее развития до конца не изучен. Целью настоящей работы стала оценка содержания провоспалительных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов 1-го типа [Th1] и Т-хелперов 17-го типа [Th17]) и FoxP3+Т-регуляторных лимфоцитов в зависимости от структурно-функционального состояния сердца по данным двухмерного эхокардиографического исследования у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа. В ходе одномоментного сравнительного исследования было обследовано 25 пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа и 14 пациентов с артериальной гипертензией без нарушений обмена веществ. Всем пациентам проводили эхокардиографию из трансторакального доступа в М-режиме, B-режиме и доплеровских
режимах сканирования. Методом проточной цитометрии в периферической крови оценивали содержание Th1- и Th17- лимфоцитов по внутриклеточной продукции CD4+ лимфоцитами IL-17 и IFNγ, соответственно, и FoxP3+Т-регуляторных лимфоцитов по экспрессии CD25 и фактора транскрипции FoxP3. В сыворотке крови методом проточной цитометрии оценивали содержание IL-17, IL-10, IFNγ и TNFα. Установлено наличие корреляционных взаимосвязей между содержанием Th17-лимфоцитов, FoxP3+Т- регуляторных лимфоцитов и структурно-функциональными параметрами миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, в то время как у пациентов без нарушений углеводного обмена взаимосвязи между иммунологическими и эхокардиографическими параметрами отсутствовали. У пациентов с сахарным диабетом и диастолической дисфункцией содержание FoxP3+Т-регуляторных лимфоцитов, соотношение между Т-регуляторными и Th17-лимфоцитами и средняя интенсивность флуоресценции IL-17 в Th17 были ниже, чем у пациентов с диабетом, но без диастолической дисфункции. Ассоциация диастолической дисфункции с  сахарным диабетом 2-го типа сопровождалась повышением содержания IFNγ+Th1-лимфоцитов и концентрации IL-10, IFNγ и TNFα в сыворотке по сравнению с теми пациентами, у которых диастолическая дисфункция наблюдалась в отсутствие нарушений углеводного обмена. Для диабетических пациентов с диастолической дисфункцией было характерно наличие гиперинсулинемии, гипергликемии, более высокого индекса инсулинорезистентности, увеличение окружности талии и индекса висцерального ожирения по сравнению с пациентами с диастолической дисфункцией без диабета. Висцеральное ожирение и снижение чувствительности тканей к инсулину можно рассматривать в качестве патогенетически значимых факторов развития иммунорегуляторного дисбаланса и диастолической дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

1. Дедов И.И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу // Вестник Российской академии медицинских наук, 2012. Т. 67, № 1. С. 7-13. [Dedov I.I. Diabetes mellitus - a dangerous treat to the mankind. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences, 2012, Vol. 67, no. 1, pp. 7-13. (In Russ.)]

2. Дедов И.И., Омельяновский В.В., Шестакова М.В., Авксентьева М.В., Игнатьева В.И. Сахарный диабет как экономическая проблема в Российской Федерации // Сахарный диабет, 2016. Т. 19, № 1. С. 30-43. [Dedov I.I., Omelyanovsky V.V., Shestakova M.V., Avksentieva M.V., Ignatieva V.I. Diabetes mellitus as an economic problem in Russian Federation. Sakharnyy diabet = Diabetes Mellitus, 2016, Vol. 19, no. 1, pp. 30-43. (In Russ.)]

3. Кологривова И.В., Кошельская О.А., Суслова Т.Е., Карпов Р.С. Контроль гликемии, инсулинорезистентность и функциональная активность субпопуляций Т-лимфоцитовхелперов у больных сахарным диабетом 2-го типа // Российский кардиологический журнал, 2014. № 3. С. 95-101. [Kologrivova I.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E., Karpov R.S. Glycemia control, insulin resistance, and functional activity of T-helper subpopulations in patients with type 2 diabetes mellitus. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology, 2014, no. 3, pp. 95-101. (In Russ.)]

4. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2013, Vol. 34, no. 28, pp. 2159-2219.

5. Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A., Vitabile S., Midiri M., Galluzzo A.; AlkaMeSy Study Group. Visceral Adiposity Index: a reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diabetes Care, 2010, Vol. 33, no. 4, pp. 920-922.

6. Annunziato F., Romagnani S. Do studies in humans better depict Th17 cells? Blood, 2009, Vol. 114, no. 11, pp. 2213-2219.

7. Araz M., Bayrac A., Ciftci H. The impact of diabetes on left ventricular diastolic function in patients with arterial hypertension. North Clin. Istanb., 2015, Vol. 2, no. 3, pp. 177-181.

8. Becher P.M., Lindner D., Fröhlich M., Savvatis K., Westermann D., Tschöpe C. Assessment of cardiac inflammation and remodeling during the development of streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy in vivo: A time course analysis. Int. J. Mol. Med., 2013, Vol. 32, pp. 158-164.

9. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., Austin P.C., Fang J., Haouzi A., Gong Y., Liu P.P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based. N. Engl. J. Med., 2006, Vol. 355, pp. 260-269.

10. Cao Y., Xu W., Xiong S. Adoptive transfer of regulatory T cells protects against Coxsackievirus B3-induced cardiac fibrosis. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 9, e74955. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074955.

11. Carbone S., Shah K.B., van Tassell B.W., Canada J.M., Evans R.K., Regan J.A., Buzzetti R., Abbate A. Obesity and diastolic heart failure: is inflammation the link? Transl. Med., 2013, Vol. 3, e124. https://doi.org/10.4172/2161-1025.1000e124.

12. Carugo S., Giannattasio C., Calchera I., Paleari F., Gorgoglione M.G., Grappiolo A., Gamba P., Rovaris G.,Failla M., Mancia G.. Progression of functional and structural cardiac alterations in young normotensive uncomplicated patients with type 1 diabetes mellitus. J. Hypertens., 2001, Vol. 19, pp. 1675-1680.

13. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med. Clin. N. Am., 2004, Vol. 88, no. 4, pp. 787-835.

14. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M., Gottlieb G.J., Campo E., Sachs I., Reichek N. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am. J. Cardiol., 1986, Vol. 57, no. 6, pp. 450-458.

15. Donath M.Y., Shoelson S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol. 11, no. 2, pp. 98-107.

16. Ernande L., Derumeaux G. Diabetic cardiomyopathy: Myth or reality. Arch. Cardiovasc. Dis., 2012, Vol. 105, no. 4, pp. 218-225.

17. Ezquerra E.A., Vázquez J.M.C., Barrero A.A. Obesity, metabolic syndrome and diabetes: Cardiovascular implications and therapy. Rev. Esp. Cardiol., 2008, Vol. 61, no. 7, pp. 752-764.

18. Feuerer M., Herrero L., Cipoletta D., Naaz A., Wong J., Nayer A., Lee J., Goldfine A.B., Benoist C., Shoelson S., Mathis D. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat. Med., 2009, Vol. 15, no. 8, pp. 930-939.

19. García M.J., McNamara P.M., Kannel W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen-year follow up study. Diabetes, 1974, Vol. 23, pp. 105-111.

20. Glezeva N., Voon V., Watson C., Horgan S., McDonald K., Ledwidge M., Baugh J. Exaggerated inflammation and monocytosis associate with diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction: evidence of M2 macrophage activation in disease pathogenesis. J. Card. Fail., 2015, Vol. 21, no. 2, pp. 167-177.

21. Han J.M., Patterson S.J., Speck M., Ehses J.A., Levings M.K. Insulin inhibits IL-10-mediated regulatory T cell function: Implications for obesity. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 2, pp. 623-629.

22. He S., Li M., Ma X., Lin J., Li D. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells protect the proinflammatory activation of human umbilical vein endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, Vol. 30, no. 12, pp. 2621-2630.

23. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature, 2006, Vol. 444, no. 7121, pp. 860-867.

24. Howie D., Cobbold S.P., Adams E., Bokum A.T., Necula A.S. FoxP3 drives oxidative hosphorylation and protection from lipotoxicity. JCI Insight, 2017, Vol. 2, no. 3, e89160. https://doi.org/10.1172/jci.insight.89160.

25. Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q., Hasturk H., Apovian C.M., Nikolajczyk B.S. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol., 2011, Vol. 186, no. 2, pp. 1162-1172.

26. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham Study. Am. J. Cardiol., 1974, Vol. 34, pp. 29-34.

27. Kasznicki J., Drzewoski J. Heart failure in the diabetic population - pathophysiology, diagnosis and management. Arch. Med. Sci., 2014, Vol. 10, no. 3, pp. 546-556.

28. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., Afilalo J., Armstrong A., Ernande L., Flachskampf F.A., Foster E., Goldstein S.A., Kuznetsova T., Lancellotti P., Muraru D., Picard M.H., Rietzschel E.R., Rudski L3, Spencer K.T., Tsang W., Voigt J.U. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2015, Vol. 28, no. 1, pp. 1-39.

29. Liu Q., Wang S., Cai L. Diabetic cardiomyopathy and its mechanisms: role of oxidative stress and damage. J. Diabetes Investig., 2014, Vol. 5, no. 6, pp. 623-634.

30. Makki K., Froguel P., Wolowczuk I. Adipose tissue in obesity-related inflammation and insulin resistance: Cells, cytokines, and chemokines. ISRN Inflamm., 2013, Vol. 2013, 139239. https://doi.org/10.1155/2013/139239.

31. Matheus A.S., Tannus L.R., Cobas R.A., Palma C.C., Negrato C.A., Gomes M.B. Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update. Int. J. Hypertens., 2013, Vol. 2013, 653789. https://doi.org/10.1155/2013/653789.

32. Michalek R.D., Gerriets V.A., Jacobs S.R., Macintyre A.N., MacIver N.J., Mason E.F., Sullivan S.A., Nichols A.G., Rathmell J.C. Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J. Immunol., 2011, Vol. 186, no. 6, pp. 3299-3303.

33. Nagueh S.F., Appleton C.P., Gillebert T.C., Marino P.N., Oh J.K., Smiseth O.A., Waggoner A.D., Flachskampf F.A., Pellikka P.A., Evangelisa A. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur. J. Echocardiogr., 2009, Vol. 10, no. 2, pp. 165-193.

34. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P., Byrd B.F., Dokainish H., Edvardsen T., Flachskampf F.A., Gillebert T.C., Klein A.L., Lancellotti P., Marino P., Oh J.K., Popescu B.A., Waggoner A.D. recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2016, Vol. 29, no. 4, pp. 277-314.

35. Olefsky J.M., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. Annu. Rev. Physiol., 2010, Vol. 72, pp. 219-246.

36. Paulus W.J., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol., 2013, Vol. 62, no. 4, pp. 263-271.

37. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G., Coats A.J., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J., 2016, Vol. 37, no. 27, pp. 2129-2200.

38. Samson R., Jaiswal A., Ennezat P.V., Cassidy M., Le Jemtel T.H. Samson R., Jaiswal A., Ennezat P.V., Cassidy M., le Jemtel T.H. Clinical phenotypes in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Heart Assoc., 2016, Vol. 5, no. 5, e002477. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002477.

39. Sánchez-Barriga J.J., Rangel A., Castañeda R., Flores D., Frati A.C., Ramos M.A., Amato D. Left ventricular diastolic dysfunction secondary to hyperglycemia in patients with type II diabetes. Arch. Med. Res., 2001, Vol. 32, no. 1, pp. 44-47.

40. Schannwell C.M., Schneppenheim M., Perings S., Plehn G., Strauer B.E. Left ventricular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy. Cardiology, 2002, Vol. 98, no. 1-2, pp. 33-39.

41. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest., 2006, Vol. 116, no. 7, pp. 1793-1801.

42. Viardot A., Heilbronn L.K., Samocha-Bonet D., Mackay F., Campbell L.V., Samaras K. Obesity is associated with activated and insulin resistant immune cells. Diabetes Metab. Res. Rev., 2012, Vol. 28, no. 5, pp. 447-454.

43. Yu Q., Vazquez R., Zabadi S., Watson R.R., Larson D.F. T-lymphocytes mediate left ventricular fibrillar collagen cross-linking and diastolic dysfunction in mice. Matrix Biol., 2010, Vol. 29, no. 6, pp. 511-518.

44. Zeng C., Shi X., Zhang B., Liu H., Zhang L., Ding W., Zhao Y. The imbalance of Th17/Th1/Tregs in patients with type 2 diabetes: relationship with metabolic factors and complications. J. Mol. Med. (Berl.), 2012, Vol. 90, no. 2, pp. 175-186.