ВЗАИМОСВЯЗЬ ОДНОНУКЛЕОТИДНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ И КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Множественная миелома - это наиболее часто встречающаяся форма парапротеинемических гемобластозов, которая отличается вариабельностью клинических проявлений, форм и вариантов течения. В развитии данного заболевания существенную роль играет недостаточная эффективность противоопухолевой  иммунной защиты организма, а выживание миеломных клеток увеличивается при действии ростовых факторов, к которым относится, в том числе, целый ряд интерлейкинов. Цитокины и хемокины секретируются в ответ на межклеточные взаимодействия, стимулируя рост опухоли, ингибирование остеобластов и повышение активности остеокластов. Гены цитокинов обладают чрезвычайно высокой степенью аллельного полиморфизма. Количество вариабельных участков в одном гене может достигать нескольких десятков, и располагаться они могут в экзонах, интронах и промоторных регуляторных зонах. Известно, что одиночные нуклеотидные замены в промоторной области генов цитокинов в наибольшей степени влияют на скорость секреции и биологическую активность этих факторов. Поэтому изучение аллельных вариантов генов, определяющих базовый уровень продукции цитокинов, позволит установить новые иммуногенетические факторы, ассоциированные с высоким риском развития заболеваний, в патогенезе которых цитокины играют важную роль, в том числе и множественной миеломы. Проведено изучение взаимосвязи однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов (IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG и IL-6 nt565 GG) и клинико-лабораторных показателей (содержание сывороточного альбумина, β2-микроглобулина и гемоглобина), определяющих степень тяжести течения заболевания у 80 больных множественной миеломой, проживающих в Северо-Западном регионе России. На основании полученных результатов установлено, что наличие в генотипе провоспалительных цитокинов предрасполагающих иммуногенетических факторов: IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT, IL-6 - 174 GG, IL-6 nt565 GG или IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT или IL-6 - 174 GG, IL-6 nt565 GG ассоциировано с низким уровнем альбумина (<3,5 г/дл) и высоким уровнем β2-микроглобулина (>5,5 мг/л). Сочетание всех четырех «негативных» гомозигот (IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6 -174 GG и IL-6 nt565 GG) увеличивает шанс снижения уровня альбумина в 6 раз (p<0,05), сочетания гомозигот IL-1α -889 TT, IL-1β +3962 TT, IL-6174 GG и IL-6 nt565 GG увеличивает шанс повышения уровня β2-микроглобулина (>5,5 мг/л) более чем в 2 раза, что позволяет рассматривать генотипы IL-1α - 889 TT, IL-1β + 3962 TT, IL-6 - 174 GG и IL-6 nt565 GG как дополнительные негативные иммуногенетические факторы прогноза течения множественной миеломы.

1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). Часть I // Клиническая онкогематология, 2013. T. 6, № 3. С. 237-257.

2. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть II // Клиническая онкогематология, 2013. T. 6, № 4. С. 379-414.

3. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов // Медицинская иммунология, 2003. T. 5, № 1-2. С. 11-28.

4. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Максимов В.Н. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России // Кардиология, 2012. Т. 52, № 7. С. 22-29.

5. Ландышев Ю.С., Суров А.В., Лазуткина Е.Л., Георгиевский Н.И., Целуйко С.С., Георгиевская М.Н. Роль цитокинов и полиморфно-ядерных нейтрофилов в патогенезе бронхиальной астмы // Дальневосточный медицинский журнал, 2008. T. 2. C. 134-138.

6. Павлова А.А., Бубнова Л.Н., Соколова Ю.В., Карягина Е.В., Бессмельцев С.С., Павлова И.Е. Роль полиморфизма гена TGF-β1 в развитии множественной миеломы // Клиническая онкогематология, 2015. Т. 8, № 3. С. 274-280.

7. Павлова А.А., Павлова И.Е., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С., Клеина Е.В., Гарифуллин А.Д., Мартынкевич И.С., Волошин С.В., Чечеткин А.В. Ассоциация полиморфизма генов цитокинов IL-1, IL-4, IL-6 и TGF-β1 и цитогенетических нарушений у больных множественной миеломой // Вестник гематологии, 2017. Т. 13, № 2. С. 65-66.

8. Санникова С.В. Клинико-иммуногенетические аспекты предрасположенности к развитию миомы матки [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://medical-diss.com/docreader/567130/a#?page = 1.

9. Черныш Н.Ю., Бессмельцев С.С., Козлов А.В. Апоптотическая активность клеток костного мозга больных множественной миеломой // Вестник гематологии, 2009. Т. 5. С. 5-11.

10. Alexander D.D., Mink P.J., Adami H.O., Cole P., Mandel J.S., Oken M.M., Trichopouloset D. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature. Int. J. Cancer, 2007, Vol. 120, no. S12, pp. 40-61.

11. Anderson K.C. Multiple myeloma: a clinical overview. Oncology, 2011, Vol. 25, no. 12, pp. 3-9.

12. Blade J., Samson D., Reece D., Bjorkstrand B., Gahrton G., Gertz M., Sergio Giralt S., Jagannath S., David Vesole D. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br. J. Haemat., 1998, Vol. 102, no. 5, pp. 1115-1123.

13. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S., Bladé J., Barlogie B., Anderson K., Gertz M., Dimopoulos M., Westin J., Sonneveld P., Ludwig H., Gahrton G., Beksac M., Crowley J., Belch A., Boccadaro M., Cavo M., Turesson I., Joshua D., Vesole D., Kyle R., Alexanian R., Tricot G., Attal M., Merlini G., Powles R., Richardson P., Shimizu K., Tosi P., Morgan G., Rajkumar S.V.; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006, Vol. 20, no. 9, pp 1467-1473.

14. Frassanito M.A., Cusmai A., Dammacco F. Deregulated cytokine network and defective Th1 immune response in multiple myeloma. Clin. Exp. Immunol., 2001, Vol. 125, no. 2, pp. 190-197.

15. Ghobrial I.M. Myeloma as a model for the process of metastasis: implications for therapy. Blood, 2012, Vol. 120, no. 1, pp. 20-30.

16. Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease. Nat. Rev. Immunol., 2006, Vol. 6, pp. 823-835.

17. Moreau P., San Miguel J., Ludwig H., Schouten H., Mohty M., Dimopoulos M., Dreyling M. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 2013, Vol. 24, no. 6, pp. vi133-vi137.

18. Pavlova A., Bubnova L., Bessmeltsev S., Pavlova I. Cytokine gene polymorphisms and clinical laboratory parameters in patients with multiple myeloma from the North-West Region of Russia. HLA, 2017, Vol. 89, no. 6, p. 467.