СВЯЗЬ HLA ГАПЛОТИПОВ С РАЗВИТИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ КРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

Одной из актуальных проблем современной медицины является поиск генетических маркеров хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).  В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение связи HLA гаплотипов  с ХОБЛ у лиц, заболевание которых развилось в процессе профессиональной деятельности в цехе кремнийорганического производства  ПАО «Химпром» (г. Новочебоксарск, Россия). В исследование включены больные ХОБЛ в стадии ремиссии, принадлежащие чувашской этнической группе России  – 36 женщин и 26 мужчин (средний возраст – 45,4±2,3 года).  Стаж работы составил в среднем 15,2±2,4 года, продолжительность ХОБЛ – 12,3±2,4 года. Курящие составляли 22,0±5,8% от общего числа больных. Группой сравнения служила когорта  здоровых работников кремнийорганического производства.  Типирование HLA-антигенов класса I проводили в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте с использованием гистотипирующих анти-HLA-сывороток к 8 антигенам HLA-A  локуса (А1, А2, А3, А9, А10, А11, А19, А28) и 18 антигенам HLA-В локуса (В5, В7, В8, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В21, В22, В27, В35, В40, В41, В42, В53) (ЗАО «Межрегиональный центр иммуногенетики и гистотипирующих реагентов «Гисанс», С.-Петербург). HLA-генотипирование аллелей класса II проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ДНК, полученной из ядерных клеток периферической крови, с использованием наборов реагентов НПФ «ДНК-Технология» (Москва),  по методике производителя реагентов.  Типировали по 14 аллелям локуса DRB1, 8 аллелям DQA1 и 11 аллелям DQB1. Частоты двухлокусных гаплотипов рассчитывали с использованием компьютерной программы «Arlequin v. 3.01». Силу ассоциации HLA с ХОБЛ определяли с помощью величины относительного риска (ОР) по  формуле J. Haldane.  Статистическую достоверность отличия ОР от 1 определяли по точному двустороннему критерию Фишера.  В результате проведенного исследования установлена положительная  ассоциация  ХОБЛ с гаплотипами: HLA-А9-DQA1*0501, А10-DQA1*0103, А28-DQA1*0102, B7-DQA1*0103. Данные гаплотипы можно отнести к генетическим маркерам предрасположенности к развитию ХОБЛ. Отрицательная ассоциация с заболеванием установлена для гаплотипических сочетаний аллелей HLA-А2-В8,  А19-DQB1*0502-04, B12-DQB1*0502-04, B27-DQA1*0103,  DRB1*01-DQA1*0101, DRB1*07-DQA1*0201, DRB1*13-DQA1*0102.  Данный ряд гаплотипов можно отнести к разряду протективных генетических маркеров  ХОБЛ в условиях  кремнийорганического производства. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об ассоциации  ХОБЛ с рядом определенных HLA-гаплотипов.

1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В., Болдырева М.Н., Демидова И.Ю., Трофимов Д.Ю., Хаитов Р.М. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету // Сахарный диабет, 1998. № 1. С. 19-21. [Alekseev L.P., Dedov I.I., Zilov A.V., Boldyreva M.N., Demidova I.Yu., Trofimov D.Yu., Khaitov R.M. An interpopulation approach to establishing of HLA-associated genetic predisposition to insulin-dependent diabetes mellitus. Sakharniy diabet = Diabetes Mellitus, 1998, no. 1. pp. 19-21. (In Russ.)]

2. Брыляева Е.В., Крюков Н.Н., Жестков А.В. Иммуногенетические исследования хронической обструктивной болезни легких // Практическая медицина, 2011. Т. 51, № 3. С. 55-57. [Brylyaeva E.V., Kryukov N.N., Zhestkov A.V. Immunogenetic studies of chronic obstructive pulmonary disease. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2011, Vol. 51, no. 3, pp. 55-57. (In Russ.)]

3. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина, 1983. 208 с. [Zaretskaya Yu.M. Clinical immunogenetics. Мoscow: Medicine, 1983. 208 p.

4. Карзакова Л.М., Мучукова О.М., Борисова Л.В., Кудряшов С.И. Исследование HLA-ассоциаций хронической обструктивной болезни легких в условиях кремнийорганического производства // Клиническая лабораторная диагностика, 2017. Т. 1, № 62. С. 44-49. [Karzakova L.M., Muchukova O.M., Borisova L.V., Kudriashov S.I. The study of HLA associations of chronic obstructive disease of lungs in conditions of organicsilicon manufacture. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics, 2017, Vol. 1, no. 62, pp. 44-49. (In Russ.)]

5. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями // Вестник АМН СССР, 1988. № 7. C. 48-51. [Pevnitsky L.A. Statistical evaluation of HLA antigens associations with diseases. Vestnik Akademii meditsinskikh nauk SSSR = Bulletin of the Academy of Medical Sciences of the USSR, 1988, no. 7, pp. 48-51. (In Russ.)]

6. Сусликов В.Л., Шевницына О.Ю., Козлов В.А. Изучение влияния химических веществ, используемых в производстве кремнийорганических соединений, на состояние работающих // Российский медицинский журнал, 2003. № 6. С. 30-31. [Suslikov V.L., Shevnitsyna O.Yu., Kozlov V.A. Adverse effects produced by chemical substances at the organic-silicon production facilities on the health conditions of workers. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal = Medical Journal of the Russian Federation, 2003, no. 6, pp. 30-31. (In Russ.)]

7. Bashir А., Shah N.N., Hazari Y.M., Habib M., Bashir S., Hilal N., Banday M., Asrafuzzaman S., Fazili K.M. Novel variants of SERPIN1A gene: Interplay between alpha1-antitrypsin deficiency and chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med., 2016, Vol. 117, pp. 139-149.

8. Begovich A.B., Moonsamy P.V., Mack S.J., Barcellos L.F., Steiner L.L., Grams S., Suraj-Baker V., Hollenbach J., Trachtenberg E., Louie L., Zimmerman P., Hill A.V., Stoneking M., Sasazuki T., Konenkov V.I., Sartakova M.L., Titanji V.P., Rickards O., Klitz W. Genetic variability and linkage disequilibrium within the HLA-DP region: analysis of 15 different populations. Tissue Antigens, 2001, Vol. 57, no. 5, pp. 424-439.

9. Bird Y., Staines-Orozco H. Pulmonary effects of active smoking and secondhand smoke exposure among adolescent students in Juárez, Mexico. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2016, Vol. 11, pp. 1459-1467.

10. Bodmer W.F., Bodmer J.G. Evolution and function of the HLA system. Brit. Med. Bull. 1978, Vol. 34, no. 3, p. 309.

11. Dorak M.T. Statistical analysis in HLA and disease association studies. Available at: http://www.dorak.info/hla/stat.html. Last updated 27 July 2009, last visited at 9 March 2018.

12. Hawari F.I., Obeidat N.A., Ghonimat I.M., Ayub H.S., Dawahreh S.S. The effect of habitual waterpipe tobacco smoking on pulmonary function and exercise capacity in young healthy males: A pilot study. Respir. Med., 2017, Vol. 122, pp. 71-75.

13. Ikegami H., Kawabata Y., Noso S., Fujisawa T., Ogihara T. Genetics of type 1 diabetes in Asian and Caucasian populations. Diab. Res. Clin. Pract., 2007, Vol. 77, Suppl. 1, pp. 116-121.

14. McLean S., Barbour V., Wild S., Simpson C., Sheikh A. Models for estimating projections for disease prevalence and burden: a systematic review focusing on chronic obstructive pulmonary disease. J. Health Serv. Res. Policy, 2015, Vol. 20, no. 4, pp. 246-253.

15. Słomiński J.M., Kedziora K. Is COPD an autoimmune disease caused by smoking? Przegl. Lek., 2006, Vol. 63, no. 10, pp. 1138-1139.

16. Soriano J.B., Ancochea J., Miravitlles M., García-Río F., Duran-Tauleria E., Muñoz L., Jiménez-Ruiz C.A., Masa J.F., Viejo J.L., Villasante C., Fernández-Fau L., Sánchez G., Sobradillo-Peña V. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectional survey 1997-2007. Eur. Respir. J., 2010, Vol. 36, no. 4, pp. 758-765.

17. Vogelmeier C.F., Criner G.J., Martinez F.J. Anzueto A., Barnes P.J., Bourbeau J., Celli B.R., Chen R., Decramer M., Fabbri L.M., Frith P., Halpin D.M., López Varela M.V., Nishimura M., Roche N., Rodriguez-Roisin R., Sin D.D., Singh D., Stockley R., Vestbo J., Wedzicha J.A., Agustí A. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report. GOLD Executive Summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2017, Vol. 195, no. 5, pp. 557-582.