ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА АРОЕ: ВЛИЯНИЕ АЛЛЕЛЯ APOE4 НА СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ЕГО РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

ApoE – белок семейства липопротеинов, наиболее высокий уровень его экспрессии отмечается в печени и в центральной нервной системе (ЦНС). ApoE секретируется астроцитами, микроглией, нейронами, а также иммунокомпетентными клетками, включая лимфоциты, моноциты и макрофаги. Согласно данным последних лет, этот белок, помимо участия в обмене липидов в ЦНС, имеет эндотелиотропные функции (индуцирует синтез NO-синтазы, уменьшает адгезию моноцитов к эндотелию), а также оказывает иммуномодулируюшее действие: подавляет воспалительную активацию фагоцитов и антиген-стимулированную пролиферацию Т-клеток. Полиморфный аллель APOE4 гена APOE – основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера, повышающий вероятность заболевания более чем в 3 раза. Белок, кодируемый данным аллелем, имеет измененную функциональную активность. Механизмы, способствующие более раннему развитию нейродегенерации у носителей полиморфизма, связаны с рядом факторов, среди которых нарушение обмена липидов в ЦНС, предрасположенность к формированию нейротоксичных олигомеров амилоида-бета, замедленный клиренс амилоида-бета из ЦНС, нарушение регуляции иммунных процессов в ЦНС. В настоящем обзоре рассматриваются современные представления о функциях белка ApoE в центральной нервной системе и иммунной системе, описываются изменения функциональной активности белка у носителей аллеля APOE4. Приводятся данные о влиянии полиморфизма гена APOE на фенотип моноцитов человека и их воспалительную активацию, метаболизм амилоида-бета, на специфический клеточный ответ к антигенам амилоида-бета и на проявления нейровоспаления при болезни Альцгеймера. Обсуждается возможное участие иммунотропных эффектов ApoE в формировании повышенного риска болезни Альцгеймера, характерного для носителей APOE4.

1. Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Максимов В.Н., Куликов И.В., Ромащенко А.Г. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и атеросклероз // Атеросклероз, 2008. Т. 4, № 1. С. 11-26.

2. Глотов А.С., Вашукова Е.С., Канаева М.Д., Двоеглазова М.О., Данилова М.М., Пашкин М.М., Марочкина Е.Ю., Бикмуллина Д.Р., Глебова М.А., Махрова И.А., Образцова Г.И., Глотов О.С., Зайнулина М.С., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Исследование ассоциации полиморфизма генов APOE, LPL и NOS3 с риском сосудистой патологии у детей и беременных женщин // Экологическая генетика, 2011. Т. IX, № 4. С. 25- 34.

3. Григорьева И.Н., Никитенко Т.М., Шахтшнейдер Е.В., Куликов И.В., Воевода М.И. Полиморфизм гена ApoE и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009. № 8. С. 56-60.

4. Ahles T.A., Saykin A.J., Noll W.W., Furstenberg C.T., Guerin S., Cole B., Mott L.A. The relationship of APOE genotype to neuropsychological performance in long-term cancer survivors treated with standard dose chemotherapy. Psychooncology, 2003, Vol. 12, no. 6, pp. 612-619.

5. Akhtar R.S., Xie S.X., Chen Y.J., Rick J., Gross R.G., Nasrallah I.M., van Deerlin V.M., Trojanowski J.Q., Chen-Plotkin A.S., Hurtig H.I., Siderowf A.D., Dubroff J.G., Weintraub D. Regional brain amyloid-β accumulation associates with domain-specific cognitive performance in Parkinson disease without dementia. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 5, e0177924. doi: 10.1371/journal.pone.0177924.

6. Ali K., Middleton M., Puré E., Rader D.J. Apolipoprotein E suppresses the type I inflammatory response in vivo. Circ. Res., 2005, Vol. 97, no. 9, pp. 922-927.

7. Altmann A., Tian L., Henderson V.W., Greicius M.D. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative investigators. Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease. Ann. Neurol., 2014, Vol. 75, no. 4, pp. 563-573.

8. Arai H., Kashiwagi S., Nagasaka Y., Uchida K., Hoshii Y., Nakamura K. Oxidative modification of apolipoprotein E in human very-low-density lipoprotein and its inhibition by glycosaminoglycans. Arch. Biochem. Biophys., 1999, Vol. 367, no. 1, pp. 1-8.

9. Baitsch D., Bock H.H., Engel T., Telgmann R., Müller-Tidow C., Varga G., Bot M., Herz J., Robenek H., von Eckardstein A., Nofer J.R. Apolipoprotein E induces antiinflammatory phenotype in macrophages. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2011, Vol. 31, no. 5, pp. 160-168.

10. Banerjee G., Kim H.J., Fox Z., Jäger H.R., Wilson D., Charidimou A., Na H.K., Na D.L., Seo S.W., Werring D.J. MRI-visible perivascular space location is associated with Alzheimer’s disease independently of amyloid burden. Brain, 2017, Vol. 140, no. 4, pp. 1107-1116.

11. Bangen K.J., Clark A.L., Werhane M., Edmonds E.C., Nation D.A., Evangelista N., Libon D.J., Bondi M.W., Delano-Wood L. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. Cortical amyloid burden differences across empirically-derived mild cognitive impairment subtypes and interaction with APOE ε4 Genotype. J. Alzheimers Dis., 2016, Vol. 52, no. 3, pp. 849-861.

12. Begum A.N., Cunha C., Sidhu H., Alkam T., Scolnick J., Rosario E.R., Ethell D.W. Women with the Alzheimer’s risk marker ApoE4 lose Aβ-specific CD4(+) T cells 10-20 years before men. Transl. Psychiatry, 2014, no. 4, e414. doi: 10.1038/tp.2014.51.

13. Borg N.A., Wun K.S., Kjer-Nielsen L., Wilce M.C., Pellicci D.G., Koh R., Besra G.S., Bharadwaj M., Godfrey D.I., McCluskey J., Rossjohn J. CD1d-lipid-antigen recognition by the semi-invariant NKT T-cell receptor. Nature, 2007, Vol. 448, no. 7149, pp. 44-49.

14. Bell R.D., Winkler E.A., Singh I., Sagare A.P., Deane R., Wu Z., Holtzman D.M., Betsholtz C., Armulik A., Sallstrom J., Berk B.C., Zlokovic B.V. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. Nature, 2012, Vol. 485, no. 7399, pp. 512-516.

15. Carter D.B. The interaction of amyloid-beta with ApoE. Subcell Biochem., 2005, Vol. 38, pp. 255-272.

16. Castellano J.M., Kim J., Stewart F.R., Jiang H., deMattos R.B., Patterson B.W., Fagan A.M., Morris J.C., Mawuenyega K.G., Cruchaga C., Goate A.M., Bales K.R., Paul S.M., Bateman R.J., Holtzman D.M. Human ApoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci. Transl. Med., 2011, Vol. 3, no. 89, 89ra57. doi: 10.1126/scitranslmed.3002156.

17. Champagne D., Rochford J., Poirier J. Effect of apolipoprotein E deficiency on reactive sprouting in the dentate gyrus of the hippocampus following entorhinal cortex lesion: role of the astroglial response. Exp. Neurol., 2005, Vol. 194, no. 1, pp. 31-42.

18. Colton C.A., Brown C.M., Cook D., Needham L.K., Xu Q., Czapiga M., Saunders A.M., Schmechel D.E., Rasheed K., Vitek M.P. APOE and the regulation of microglial nitric oxide production: a link between genetic risk and oxidative stress. Neurobiol. Aging., 2002, Vol. 23, no. 5, pp. 777-785.

19. Elliott D.A., Kim W.S., Jans D.A., Garner B. Apoptosis induces neuronal apolipoprotein-E synthesis and localization in apoptotic bodies. Neurosci. Lett., 2007, Vol. 416, no. 2, pp. 206-210.

20. Elzen P., Garg S., León L., Brigl M., Leadbetter E.A., Gumperz J.E., Dascher C.C., Cheng T.Y., Sacks F.M., Illarionov P.A., Besra G.S., Kent S.C., Moody D.B., Brenner M.B. Apolipoprotein-mediated pathways of lipid antigen presentation. Nature, 2005, Vol. 437, no. 7060, pp. 906-910.

21. Ethell D.W., Shippy D., Cao C., Cracchiolo J.R., Runfeldt M., Blake B., Arendash G.W. Abeta-specific T-cells reverse cognitive decline and synaptic loss in Alzheimer’s mice. Neurobiol. Dis., 2006, Vol. 23, no. 2, pp. 351-361.

22. Fisher Y., Nemirovsky A., Baron R., Monsonego A. T cells specifically targeted to amyloid plaques enhance plaque clearance in a mouse model of Alzheimer’s disease. PLoS ONE, 2010, Vol. 5, no. 5, e10830. doi: 10.1371/journal.pone.0010830.

23. Fleisher A. S., Sowell B.B., Taylor C., Gamst A.C., Petersen R.C., Thal L.J. Alzheimer’s disease cooperative study. Clinical predictors of progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment. Neurology, 2007, Vol. 68, no. 19, pp. 1588-1595.

24. Garai K., Verghese P.B., Baban B., Holtzman D.M., Frieden C. The binding of apolipoprotein E to oligomers and fibrils of amyloid-β alters the kinetics of amyloid aggregation. Biochemistry, 2014, Vol. 53, no. 40, pp. 6323-6331.

25. Gilat-Frenkel M., Boehm-Cagan A., Liraz O., Xian X., Herz J., Michaelson D.M. Involvement of the Apoer2 and Lrp1 receptors in mediating the pathological effects of ApoE4 in vivo. Curr. Alzheimer Res., 2014, Vol. 11, no. 6, pp. 549-557.

26. Hawkes C.A., Sullivan P.M., Hands S., Weller R.O., Nicoll J.A., Carare R.O. Disruption of arterial perivascular drainage of amyloid-β from the brains of mice expressing the human APOE ε4 allele. PLoS ONE, 2012, Vol. 7, no. 7, e41636. doi: 10.1371/journal.pone.0041636.

27. Holtzman D.M., Herz J., Bu G. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2012, Vol. 2, no. 3, a006312. doi: 10.1101/cshperspect.a006312.

28. Horsburgh K., Nicoll J.A. Selective alterations in the cellular distribution of apolipoprotein E immunoreactivity following transient cerebral ischaemia in the rat. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1996, Vol. 22, no. 4, pp. 342-349.

29. Jofre-Monseny L., Loboda A., Wagner A.E., Huebbe P., Boesch-Saadatmandi C., Jozkowicz A., Minihane A.M., Dulak J., Rimbach G. Effects of ApoE genotype on macrophage inflammation and heme oxygenase-1 expression. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, Vol. 357, no. 1, pp. 319-324.

30. Li J., Kanekiyo T., Shinohara M., Zhang Y., La Du M.J., Xu H., Bu G. Differential regulation of amyloid-β endocytic trafficking and lysosomal degradation by apolipoprotein E isoforms. J. Biol. Chem., 2012, Vol. 287, no. 53, pp. 44593-44601.

31. Lim Y.Y., Williamson R., Laws S.M. Effect of APOE genotype on amyloid deposition, brain volume, and memory in cognitively normal older individuals. J. Alzheimers Dis., 2017, Vol. 58, no. 4, pp. 1293-1302.

32. Lynch J.R., Tang W., Wang H., Vitek M.P., Bennett E.R., Sullivan P.M., Warner D.S., Laskowitz D.T. APOE genotype and an ApoE-mimetic peptide modify the systemic and central nervous system inflammatory response. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, no. 49, pp. 48529-48533.

33. Maezawa I., Nivison M., Montine K.S., Maeda N., Montine T.J. Neurotoxicity from innate immune response is greatest with targeted replacement of E4 allele of apolipoprotein E gene and is mediated by microglial p38MAPK. FASEB J., 2006, Vol. 20, no. 6, pp. 797-799.

34. Mahley R.W. Central nervous system lipoproteins: ApoE and regulation of cholesterol metabolism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2016, Vol. 36, no. 7, pp. 1305-1315.

35. Mahley R.W., Nathan B.P., Pitas R.E., Apolipoprotein E. Structure, function, and possible roles in Alzheimer’s disease. Ann. NY Acad. Sci., 1996, Vol. 777, pp. 139-145.

36. Mahley R.W., Rall S.C. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet., 2000, no. 1, pp. 507-537.

37. Major A.S., Wilson M.T., McCaleb J.L., Ru Su Y., Stanic A.K., Joyce S., van Kaer L., Fazio S., Linton M.F. Quantitative and qualitative differences in proatherogenic NKT cells in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, Vol. 24, no. 12, pp. 2351-2357.

38. Malashenkova I., Krynskiy S., Khailov N., Kazanova G., Velichkovsky B., Didkovsky N. The role of cytokines in memory consolidation. Biology Bulletin Reviews, 2016, Vol. 6, no. 2, pp. 126-140.

39. Mayeux R., Stern Y., Ottman R., Tatemichi T.K., Tang M.X., Maestre G., Ngai C., Tycko B., Ginsberg H. The apolipoprotein epsilon 4 allele in patients with Alzheimer’s disease. Ann. Neurol., 1993, Vol. 34, no. 5, pp. 752-754.

40. Michaud T.L., Su D., Siahpush M., Murman D.L. The risk of incident mild cognitive impairment and progression to dementia considering mild cognitive impairment subtypes. Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra, 2017, Vol. 7, no. 1, pp. 15-29.

41. Miyata M., Smith J.D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and β-amyloid peptides. Nat. Genet., 1996, Vol. 14, no. 1, pp. 55-61.

42. Monsonego A., Nemirovsky A., Harpaz I. CD4 T cells in immunity and immunotherapy of Alzheimer’s disease. Immunology, 2013, Vol. 139, no. 4, pp. 438-446.

43. Mortensen E.L., Høgh P. A gender difference in the association between APOE genotype and age-related cognitive decline. Neurology, 2001, Vol. 57, no. 1, pp. 89-95.

44. Olgiati P., Politis A., Malitas P., Albani D., Dusi S., Polito L., de Mauro S., Zisaki A., Piperi C., Stamouli E., Mailis A., Batelli S., Forloni G., De Ronchi D., Kalofoutis A., Liappas I., Serretti A. APOE epsilon-4 allele and cytokine production in Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2010, Vol. 25, no. 4, pp. 338-344.

45. Ophir G., Amariglio N., Jacob-Hirsch J., Elkon R., Rechavi G., Michaelson D.M. Apolipoprotein E4 enhances brain inflammation by modulation of the NF-kappaB signaling cascade. Neurobiol. Dis., 2005, Vol. 20, no. 3, pp. 709-718.

46. Perry V.H., Teeling J. Microglia and macrophages of the central nervous system: the contribution of microglia priming and systemic inflammation to chronic neurodegeneration. Semin. Immunopathol., 2013, Vol. 35, pp. 601-612.

47. Pomara N., Willoughby L., Wesnes K., Greenblatt D.J., Sidtis J.J. Apolipoprotein E epsilon4 allele and lorazepam effects on memory in high-functioning older adults. Arch. Gen. Psychiatry, 2005, Vol. 62, no. 2, pp. 209 216.

48. Relkin N. Clinical trials of intravenous immunoglobulin for Alzheimer’s disease. J. Clin. Immunol., 2014, Vol. 34, Suppl. 1, pp. S74-S79.

49. Riedel B.C., Thompson P.M., Brinton R.D. Age, APOE and sex: Triad of risk of Alzheimer’s disease. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2016, Vol. 160, pp. 134-147.

50. Shi J., Tu J.L., Gale S.D., Baxter L., Vollmer T.L., Campagnolo D.I., Tyry T.M., Zhuang Y., Kuniyoshi S.M. APOE ε4 is associated with exacerbation of cognitive decline in patients with multiple sclerosis. Cogn. Behav. Neurol., 2011, Vol. 24, no. 3, pp. 128-133.

51. Tai L.M., Mehra S., Shete V., Estus .S, Rebeck G.W., Bu G., LaDu MJ. Soluble apoE/Aβ complex: mechanism and therapeutic target for APOE4-induced AD risk. Mol. Neurodegener., 2014, Vol. 9, p. 2.

52. Ulrich V., Konaniah E.S., Herz J., Gerard R.D., Jung E., Yuhanna I.S., Ahmed M., Hui D.Y., Mineo C., Shaul P.W. Genetic variants of ApoE and ApoER2 differentially modulate endothelial function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, Vol. 111, no. 37, pp. 13493-13498.

53. Vitek M.P., Brown C.M., Colton C.A. APOE genotype-specific differences in the innate immune response. Neurobiol. Aging., 2009, Vol. 30, pp. 1350-1360.

54. Vitek M.P., Snell J., Dawson H., Colton C.A. Modulation of nitric oxide production in human macrophages by apolipoprotein-E and amyloid-beta peptide. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, Vol. 240, no. 2, pp. 391-394.

55. Wang H., Christensen D.J., Vitek M.P., Sullivan P.M., Laskowitz D.T. APOE genotype affects outcome in a murine model of sepsis: implications for a new treatment strategy. Anaesth. Intensive Care, 2009, Vol. 37, no. 1, pp. 38-45.

56. Wang T., Xie X.X., Ji M., Wang S.W., Zha J., Zhou W.W., Yu X.L., Wei C., Ma S., Xi Z.Y., Pang G.L., Liu R.T. Naturally occurring autoantibodies against Aβ oligomers exhibited more beneficial effects in the treatment of mouse model of Alzheimer’s disease than intravenous immunoglobulin. Neuropharmacology, 2016, Vol. 105, pp. 561-576.

57. Weksler M.E., Relkin N., Turkenich R., LaRusse S., Zhou L., Szabo P. Patients with Alzheimer disease have lower levels of serum anti-amyloid peptide antibodies than healthy elderly individuals. Exp. Gerontol., 2002, Vol. 37, no. 7, pp. 943-948.

58. White F., Nicoll J.A., Horsburgh K. Alterations in ApoE and ApoJ in relation to degeneration and regeneration in a mouse model of entorhinal cortex lesion. Exp. Neurol., 2001, Vol. 169, no. 2, pp. 307-318.

59. Xu Q., Bernardo A., Walker D., Kanegawa T., Mahley R.W., Huang Y. Profile and regulation of apolipoprotein E (ApoE) expression in the CNS in mice with targeting of green fluorescent protein gene to the ApoE locus. J. Neurosci., 2006, Vol. 26, no. 19, pp. 4985-4994.

60. Xu Q., Walker D., Bernardo A., Brodbeck J., Balestra M.E., Huang Y. Intron-3 retention/splicing controls neuronal expression of apolipoprotein E in the CNS. J. Neurosci., 2008, Vol. 28, no. 6, pp. 1452-1459.

61. Yu C., Youmans K.L., LaDu M.J. Proposed mechanism for lipoprotein remodelling in the brain. Biochim. Biophys. Acta., 2010, Vol. 1801, no. 8, pp. 819-823.

62. Zhou Y., Zhao W., Al-Muhtasib N., Rebeck G.W. APOE genotype alters immunoglobulin subtypes in knockin mice. J. Alzheimers Dis., 2015, Vol. 46, no. 2, pp. 365-374.