ФЕРМЕНТНЫЙ СПЕКТР ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ДО И ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Целью исследования явилось изучение показателей активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови у больных почечно-клеточным раком (ПКР) в период до операции и в динамике через 14 и 30 дней после хирургического лечения. Обследованы пациенты в возрасте 45-55 лет с местно-распространенным ПКР в период до хирургического лечения, через 14 и 30 дней после оперативного вмешательства. Контрольную группу составили здоровые доноры аналогичного возрастного диапазона. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ определяли с помощью биолюминесцентного метода с применением биферментного комплекса, выделенного из люминесцирующих бактерий. Установлены изменения ферментного профиля лимфоцитов периферической крови у больных ПКР в до и послеоперационном периоде. Метаболизм лимфоцитов у больных ПКР в дооперационном периоде характеризуется сниженной активностью пентозофосфатного цикла и глутатион-зависимой антиоксидантной системы. Изменение активности данных процессов может привести к снижению уровня реакций макромолекулярного синтеза в лимфоцитах и активации перекисных реакций. Обнаружено снижение активности анаэробной реакции лактатдегидрогеназы, что характеризует ингибирование терминальных реакций анаэробного гликолиза. Уровни метаболических реакций в лимфоцитах крови у больных ПКР в дооперационном периоде, определяющие интенсивность аэробного дыхания, соответствуют контрольным значениям, но выявляется увеличение интенсивности НАД-зависимого оттока субстратов с цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена. В послеоперационном периоде у больных ПКР в лимфоцитах крови сохраняется низкая активность терминальных реакций анаэробного гликолиза, умеренно активируется аэробная реакция лактатдегидрогеназы. В течение всего послеоперационного периода в лимфоцитах крови больных ПКР сохраняется повышенный НАД-зависимый отток субстратов с цикла трикарбоновых кислот на реакции аминокислотного обмена. Тем не менее наблюдается значительное увеличение интенсивности терминальных реакций цикла Кребса, определяющее повышение активности аэробного дыхания, что является энергетически более выгодным для клеток. В то же время вызванное подобным перераспределением субстратных потоков «обеднение» метаболитами пентозофосфатного цикла в лимфоцитах у больных ПКР приводит к снижению пластических процессов в клетках. Даже через 30 дней после хирургического лечения сохраняется снижение глутатион-зависимой антиоксидантной защиты клеток. Следовательно, больные ПКР в послеоперационном периоде нуждаются в коррекции метаболических процессов в клетках иммунной системы, что необходимо учитывать при разработке реабилитационных программ у данной категории пациентов.

1. Александрова Л.М., Грецова О.П., Калинина А.М., Петрова Г.В., Старинский В.В., Каприн А.Д., Бойцов С.А. Роль диспансеризации в выявлении рака почки в России // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 2015. Т. 4, № 5. С. 44-48.

2. Вторушин С.В., Тараканова В.О., Завьялова М.В. Молекулярно-биологические факторы прогноза рака почки // Архив патологии, 2016. Т. 78, № 1. С. 56-61.

3. Зуков Р.А., Дыхно Ю.А., Модестов А.А., Шкапова Е.А. Почечно-клеточный рак. Новосибирск: Наука, 2015. 244 с.

4. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г., Заботина Е.Н., Борунова А.А., Короткова О.В. Фенотип иммунокомпетентных клеток и его значение в противоопухолевом иммунитете // Вестник РАМН, 2011. № 12. С. 21-25.

5. Коленчукова О.А., Савченко А.А. Сравнительная характеристика НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови и лимфоидной ткани при хроническом аденоидите // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 3. С. 229-234. doi: 10.15789/1563-0625-2015-3-229-234.

6. Куртасова Л.М., Манчук В.Т., Савченко А.А. Основы метаболической иммунореабилитации детей с атопическим дерматитом. Красноярск: КрасГМА, 2002. 153 с.

7. Савченко А.А. Определение активности NAD(P)-зависимых дегидрогеназ в нейтрофильных гранулоцитах биолюминесцентным методом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 159, № 5. С. 656-660.

8. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г. Иммунометаболические нарушения при распространенном гнойном перитоните. Новосибирск: Наука, 2013. 142 с.

9. Basappa N., Pouliot F. New research in kidney cancer, ASCO-GU 2017. Can. Urol. Assoc. J., 2017, Vol. 11, Suppl. l2, pp. S163-S165.

10. Boonyuen U., Chamchoy K., Swangsri T., Junkree T., Day N.P.J., White N.J., Imwong M. A trade off between catalytic activity and protein stability determines the clinical manifestations of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. Int. J. Biol. Macromol., 2017, Vol. 104, Pt A, pp. 145-156.

11. Bunik V., Artiukhov A., Aleshin V., Mkrtchyan G. Multiple forms of glutamate dehydrogenase in animals: Structural determinants and physiological implications. Biology (Basel), 2016, Vol. 5, no. 4, pii: E53.

12. Chang C.H., Curtis J.D., Maggi L.B. Jr., Faubert B., Villarino A.V., O’Sullivan D., Huang S.C., van der Windt G.J., Blagih J., Qiu J., Weber J.D., Pearce E.J., Jones R.G., Pearce E.L. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis. Cell, 2013, Vol. 153, no. 6, pp. 1239-1251.

13. Couto N., Wood J., Barber J. The role of glutathione reductase and related enzymes on cellular redox homoeostasis network. Free Radic. Biol. Med., 2016, Vol. 95, pp. 27-42.

14. Gerriets V.A., Kishton R.J., Nichols A.G., Macintyre A.N., Inoue M., Ilkayeva O., Winter P.S., Liu X., Priyadharshini B., Slawinska M.E., Haeberli L., Huck C., Turka L.A., Wood K.C., Hale L.P., Smith P.A., Schneider M.A., MacIver N.J., Locasale J.W., Newgard C.B., Shinohara M.L., Rathmell J.C. Metabolic programming and PDHK1 control CD4+ T cell subsets and inflammation. J. Clin. Invest., 2015, Vol. 125, no. 1, pp. 194-207.

15. Leoni V., Nury T., Vejux A., Zarrouk A., Caccia C., Debbabi M., Fromont A., Sghaier R., Moreau T., Lizard G. Mitochondrial dysfunctions in 7-ketocholesterol-treated 158N oligodendrocytes without or with α-tocopherol: Impacts on the cellular profil of tricarboxylic cycle-associated organic acids, long chain saturated and unsaturated fatty acids, oxysterols, cholesterol and cholesterol precursors. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2017, Vol. 169, pp. 96-110.

16. Li L., Fath M.A., Scarbrough P.M., Watson W.H., Spitz D.R. Combined inhibition of glycolysis, the pentose cycle, and thioredoxin metabolism selectively increases cytotoxicity and oxidative stress in human breast and prostate cancer. Redox Biol., 2015, Vol. 4, pp. 127-135.

17. Li M., Song M., Ren L.M., Xiu C.Y., Liu J.Y., Zhu Y.Z., Li Y.F. AlCl3 induces lymphocyte apoptosis in rats through the mitochondria-caspase dependent pathway. Environ. Toxicol., 2016, Vol. 31, no. 4, pp. 385-394.

18. Medvedeva S.E., Tyulkova N.A., Kuznetsov A.M., Rodicheva E.K. Bioluminescent bioassays based on luminous bacteria. Journal of Siberian Federal University. Biology, 2009, Vol. 2, no. 4, pp. 418-452.

19. Melis D., Carbone F., Minopoli G., La Rocca C., Perna F., De Rosa V., Galgani M., Andria G., Parenti G., Matarese G. Cutting edge: Increased autoimmunity risk in glycogen storage disease type 1b is associated with a reduced engagement of glycolysis in t cells and an impaired regulatory T cell function. J. Immunol., 2017, Vol. 198, no. 10, pp. 3803-3808.

20. Nassif E., Thibault C., Vano Y., Fournier L., Mauge L., Verkarre V., Timsit M.O., Mejean A., Tartour E., Oudard S. Sunitinib in kidney cancer: 10 years of experience and development. Expert Rev. Anticancer Ther., 2017, Vol. 17, no. 2129-2142.

21. Previte D.M., O’Connor E.C., Novak E.A., Martins C.P., Mollen K.P., Piganelli J.D. Reactive oxygen species are required for driving efficient and sustained aerobic glycolysis during CD4+ T cell activation. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 4, pp. e0175549. doi: 10.1371/journal.pone.0175549.

22. Sharabi A. Editorial: Molecules balancing immunological surveillance against cancer and autoimmune diseases. Front. Oncol., 2016, Vol. 6, p. 86.

23. Smirnova O.V., Manchouk V.T., Savchenko A.A. Immune status and enzymes activity in blood lymphocytes in adult patients at different stages of acute lymphoblastic leukemia. Indian Journal of Medical Research, 2011, Vol. 133, pp. 280-286.

24. Thakor P., Subramanian R.B., Thakkar S.S., Ray A., Thakkar V.R. Phytol induces ROS mediated apoptosis by induction of caspase 9 and 3 through activation of TRAIL, FAS and TNF receptors and inhibits tumor progression factor Glucose 6 phosphate dehydrogenase in lung carcinoma cell line (A549). Biomed. Pharmacother., 2017, Vol. 92, pp. 491-500.

25. Xu Y., Chaudhury A., Zhang M., Savoldo B., Metelitsa L.S., Rodgers J., Yustein J.T., Neilson J.R., Dotti G. Glycolysis determines dichotomous regulation of T cell subsets in hypoxia. J. Clin. Invest., 2016, Vol. 126, no. 7, pp. 2678-2688.

26. Zhu M., Fang J., Zhang J., Zhang Z., Xie J., Yu Y., Ruan J.J., Chen Z., Hou W., Yang G., Su W., Ruan B.H. Biomolecular interaction assays identified dual inhibitors of glutaminase and glutamate dehydrogenase that disrupt mitochondrial function and prevent growth of cancer cells. Anal. Chem., 2017, Vol. 89, no. 3, pp. 1689-1696.