ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА К ЭРИТРОПОЭТИНУ СВЯЗАНЫ СО СНИЖЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ РЕКОМБИНАТНЫМИМ ЭРИТРОПОЭТИНАМИ У ПАЦИЕНТОВ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) обладают свойством иммуногенности, т.е. способностью вызывать иммунный ответ организма по отношению к молекулам препарата. Последствием данного ответа может быть синтез антител к ГИБП, которые способны изменять фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Целью данного исследования была оценка содержания циркулирующих антител к препаратам рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО) и их взаимосвязи с неэффективностью проводимой терапии у пациентов на хроническом гемодиализе. На базе научно-исследовательского института нефрологии ПСПбГМУ имени акад. И.П.Павлова нами были отобраны 37 пациентов с ХБП 5 стадии, длительное время находящихся на гемодиализе и получающих различные типы препаратов рЭПО. Для сравнительного анализа все пациенты были разделены на две группы: первая группа со сниженным ответом на терапию (СОТ) – 21 пациент; вторая группа – группа с нормальным ответом на терапию (НОТ), 16 пациентов. Иммунологическим контролем послужили образцы крови здоровых доноров, никогда не получавших препараты ЭПО (n = 35). Концентрация антител была измерена с помощью методики дотблоттинга. Верхний порог значений у 35 здоровых доноров крови был определен путем измерения концентрации антител в серии пошаговых разведений (от 1:10 до 1:200) донорских сывороток. Определенный нами верхний порог нормальных значений связывающих антител составил 20,27 мкг/мл (95 CI% ± 0,43). Из 37 пациентов с ХБП, получавших препараты рЭПО, у 20 (54,05%) концентрация антител к рЭПО была выше установленного порога значений. Обнаружена статистически значимая обратная корреляция между концентрацией анти-рЭПО и средними уровнями гемоглобина и эритроцитов за 12 месяцев (r = -0,368, p = 0,025 и r = -0,336, p = 0,042 соответственно). У пациентов группы СОТ концентрация антител к рЭПО и средние дозы рЭПО, применявшиеся в течение 1 года, были достоверно выше по сравнению с группой НОТ (p = 0,0019). Полученные данные указывают на значительную частоту выявления анти-рЭПО и их ассоциацию со снижением терапевтической эффективности препаратов рЭПО.

1. Добронравов В.А., Смирнов А.В., Безруких А.М., Быстрова Н.Н., Дроздова Ю.В., Орлова С.А. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска // Нефрология, 2006. Т. 10, № 3. С. 7-13. [Dobronravov V.A., Smirnov A.V., Bezrukikh A.M., Bystrova N.N., Drozdova Yu.V., Orlova S.A. Anemia and pre-dialysis stages of chronic kidney disease: clinical significance, incidence and risk factors. Nefrologiya = Nephrology, 2006, Vol. 10, no. 3, pp. 7-13. (In Russ.)]

2. Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая диагностика поражений почек при васкулитах // Нефрология, 2003. Т. 7, № 1. С. 109-119. [Lapin S.V., Totolian A.A. Immunological diagnosis of lesions to the kidneys with vasculites. Nefrologiya = Nephrology, 2003, Vol. 7, no. 1, pp. 109-119. (In Russ.)]

3. Назаров В.Д., Лапин С.В.,Мазинг А.В., Евдошенко Е.П., Тотолян А.А. Проблема иммуногенности генно-инженерных лекарственных препаратов интерферона-бета // Биохимия, 2016. Т. 81, вып. 11. С. 1658-1664. [Nazarov V.D., Lapin S.V., Mazing A.V., Evdoshenko E.P., Totolian A.A. Immunogenicity of human recombinant interferon-beta. Biohimiya = Biochemistry, 2016, Vol. 81, Iss. 11, pp. 1658-1664. (In Russ.)]

4. Alqahwaji D.B., Shubair M.E., Sirdah M. Detection of anti-erythropoietin antibodies among hemodialyzed patients treated with recombinant human-erythropoietin. Sky Journal of Medicines and Medical Sciences, 2014, Vol. 2, no. 4, pp. 016-020.

5. Alves M.D., Simone S. Resistance of dialyzed patients to erythropoietin. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 2015, Vol. 37, no. 3, pp. 190-197.

6. Castelli G., Famularo A., Semino C., Machi A.M., Ceci A., Cannella G., Melioli G. Detection of anti-erythropoietin antibodies in haemodialysis patients treated with recombinant human-erythropoietin. Pharmacological Research, 2000, Vol. 41, no. 3, pp. 313-318.

7. Colombel J.F., Feagan B.G., Sandborn W.J., van Assche G., Robinson A.M. Therapeutic Drug monitoring of biologics for inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2012, Vol. 18, no. 2, pp. 349-358.

8. El-Din M., Attia F., Labib S., Omar W. Detection of circulating antierythropoietin antibodies in patients with end stage renal disease on regular hemodialysis. Int. J. Lab. Hematol., 2010, Vol. 32, no. 3, pp. 336-343.

9. Howman R., Kulkarni H. Antibody-mediated acquired pure red cell aplasia (PRCA) aſter treatment with darbepoetin. Nephrol. Dial. Transplant., Vol. 22, no. 5, pp. 1462-1464.

10. Praditpornsilpa K., Tiranathanagul K., Kupatawintu P., Jootar S., Intragumtornchai T., Tungsanga K., Teerapornlertratt T., Lumlertkul D., Townamchai N., Susantitaphong P., Katavetin P., Kanjanabuch T., Avihingsanon Y., Eiam-Ong S. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies. Kidney Int., 2011, Vol. 80, no. 1, pp. 88-92.

11. Rader R. Redefining biopharmaceutical. Nat. Biotechnol., 2008, Vol. 26. no. 7, pp. 743-751.

12. Öztürk S., Gümüş A., Memili V., Düz M.E., Cebeci E., Koldaş M., Kazancioğlu R. Antierythropoietin antibodies in hemodialysis patients treated with recombinant erythropoietin. The Turkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal, 2014, Vol. 23, no. 2, pp. 125-130.

13. van Beers M.M.C., Bardor M. Minimizing immunogenicity of biopharmaceuticals by controlling critical quality attributes of proteins. Biotechnol. J., 2012, Vol. 7, pp. 1473-1484.

14. Wadhwa M., Knezevic I., Kang H.N., Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility. Biologicals, 2015, Vol. 43, no. 5, pp. 298-306.

15. Zoccali C., Abramowicz D., Cannata-Andia J.B., Cochat P., Covic A., Eckardt K.U., Fouque D., Heimburger O., McLeod A., Lindley E., Locatelli F., Spasovski G., Tattersall J., van Biesen W., Wanner C., Vanholder R. European Best Practice Guidelines; European Renal Best Practice. European best practice quo vadis? From European best practice guidelines (EBPG) to European renal best practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant., 2008, Vol. 23, no. 7, pp. 2162-2166.