СВЯЗЬ ВАРИАБЕЛЬНОГО САЙТА rs1041981 ГЕНА ЛИМФОТОКСИНА-α С РАЗВИТИЕМ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ

Лимфотоксин-α (LTA) является одним из важнейших провоспалительных цитокинов, продуцируемых на ранних стадиях сосудистых воспалительных процессов, тем самым принимая участие в формировании атеросклеротического поражения артерий и развитии ишемической болезни сердца. Функциональные изменения в гене, кодирующем продукцию LTA, могут влиять на развитие ишемической болезни сердца с неблагоприятным течением данного заболевания. Однако результаты проведенных исследований по выявлению ассоциаций вариабельного сайта rs1041981 (C-804A) гена LTA с развитием острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда и степенью выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий противоречивы. Целью нашего исследования явилось изучение ассоциации вариабельного сайта rs1041981 гена LTA с развитием неблагоприятных исходов в течение пяти лет наблюдения у пациентов, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСбпST). В исследование было включено 178 пациентов с ОКСбпST из данных регистра, сформированного на базе Кемеровского кардиологического центра. Проведено генотипирование вариабельного сайта rs1041981 гена LTA методом TaqMan-проб на приборе “iCycler iQ” (BIO-RAD, США). Распределения генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие ожидаемым при равновесии Харди–Вайнберга с помощью критерия χ2 . Установлено, что аллель А (p = 0,02) и генотип А/А (p = 0,036) вариабельного сайта rs1041981 гена LTA ассоциированы с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в течение пяти лет наблюдения. У пациентов с генотипом А/А вариабельного сайта rs1041981 гена LTA в 3,8 раза чаще развиваются неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы по сравнению пациентами, имеющими генотип А/С или С/С. Носительство аллеля А rs1041981 гена LTA почти в два раза увеличивает риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов с ОКСбпST в отдаленном периоде. С помощью метода Каплана–Мейера определено, что дожитие до первой конечной точки чаще происходило у носителей генотипа А/А rs1041981 гена LTA. При объединении генотипов А/С и С/С в одну группу также наиболее значимым (p = 0,016) в отношении развития неблагоприятных исходов был генотип А/А rs1041981 гена LTA. Таким образом, у пациентов с ОКСбпST аллель А и генотип А/А вариабельного сайта rs1041981 гена LTA ассоциированы с развитием неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение пятилетнего периода после индексного события.

1. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. 480 c. [Maniatis T., Fritsch E.E., Sambrook J. Methods of genetic engineering. Molecular cloning]. Moscow: World, 1984. 480 p.

2. Asselbergs F.W., Pai J.K., Rexrode K.M., Hunter D.J., Rimm E.D. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease. Clin. Sci. (Lond.), 2007, Vol. 112, no. 5, pp. 291-298.

3. Bassan F., Bassan R., Esporcatte R., Santos B., Tura B. Very long-term prognostic role of admission BNP in non-ST segment elevation acute coronary syndrome. Arq. Bras. Cardiol., 2016, Vol. 106, no. 3, pp. 218-225.

4. Hagiwara N., Kitazono T., Kamouchi M., Kuroda J., Ago T., Hata J., Ninomiya T., Ooboshi H., Kumai Y., Yoshimura S., Tamaki K., Fujii K., Nagao T., Okada Y., Toyoda K., Nakane H., Sugimori H., Yamashita Y., Wakugawa Y., Kubo M., Tanizaki Y., Kiyohara Y., Ibayashi S., Iida M. Polymorphisms in the lymphotoxin alpha gene and the risk of ischemic stroke in the Japanese population. The Fukuoka Stroke Registry and the Hisayama Study. Cerebrovasc. Dis., 2008, Vol. 25, no. 5, pp. 417-422.

5. Ikeda S., Tanaka N., Arai T., Chida K., Muramatsu M., Sawabe M. Polymorphisms of LTA, LGALS2, and PSMA6 genes and coronary atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Atherosclerosis, 2012, Vol. 221, no. 2, pp. 458-460.

6. Laxton R., Pearce E., Kyriakou T., Ye S. Association of the lymphotoxin-alpha gene Thr26Asn polymorphism with severity of coronary atherosclerosis. Genes. Immun., 2005, Vol. 6, no. 6, pp. 539-541.

7. Li N., Liu R., Zhai H., Yin Y., Zhang J., Xia Y. Polymorphisms of the LTA gene may contribute to the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. PLoS ONE, 2014, Vol. 9, no. 3, e92272. doi: 10.1371/journal.pone.0092272.

8. Liu Y., Sheng H., Lu L., Wu Z., Chen Q., Xiao H., Jin W. Haplotype-based association of four lymphotoxin-alpha gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease in Han Chinese. Tohoku J. Exp. Med., 2011, Vol. 224, no. 2, pp. 119-125.

9. Ozaki K., Tanaka T. Genome-wide association study to identify SNPs conferring risk of myocardial infarction and their functional analyses. Cell. Mol. Life Sci., 2005, Vol. 62, no. 16, pp. 1804-1813.

10. Saade S., Cazier J.B., Ghassibe-Sabbagh M., Youhanna S., Badro D.A., Kamatani Y., Hager J., Yeretzian J.S., El-Khazen G., Haber M., Salloum A.K., Douaihy B., Othman R., Shasha N., Kabbani S., el Bayeh H., Chammas E., Farrall M., Gauguier D., Platt D.E., Zalloua P.A. Large scale association analysis identifies three susceptibility loci for coronary artery disease. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 12, e29427. doi: 10.1371/journal.pone.0029427.

11. Shiffman D., Ellis S.G., Rowland C.M., Malloy M.J., Luke M.M., Iakoubova O.A., Pullinger C.R., Cassano J., Aouizerat B.E., Fenwick R.G., Reitz R.E., Catanese J.J., Leong D.U., Zellner C., Sninsky J.J., Topol E.J., Devlin J.J., Kane J.P. Identification of four gene variants associated with myocardial infarction. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 77, no. 4, pp. 596-605.

12. Tanaka T., Ozaki K. Inflammation as a risk factor for myocardial infarction. J. Hum. Genet., 2006, Vol. 51, pp. 595-604.

13. The PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur. J. Hum. Genet., 2004, Vol. 12, no. 9, pp. 770-774.

14. Trompet S., de Craen A.J., Slagboom P., Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., Bollen E.L., Buckley B.M., Ford I., Gaw A., Macfarlane P.W., Packard C.J., Stott D.J., Westendorp R.G., Jukema J.W. Lymphotoxin-alpha C804A polymorphism is a risk factor for stroke. The PROSPER study. Exp. Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 801-805.

15. Vagnarelli F., Taglieri N., Ortolani P., Norscini G., Cinti L., Bacchi Reggiani M.L., Marino M., Lorenzini M., Bugani G., Corsini A., Semprini F., Nanni S., Tricoci P., De Palma R., Rapezzi C., Melandri G. Long-term outcomes and causes of death aſter acute coronary syndrome in patients in the Bologna, Italy, Area. Am. J. Cardiology, 2015, Vol. 115, no. 2, pp. 171-177.

16. Windecker S., Kolh P., Alfonso F., Collet J.-P., Cremer J., Falk V., Filippatos G., Hamm C., Head S.J., Jüni P., Kappetein A.P., Kastrati A., Knuuti J., Landmesser U., Laufer G., Neumann F.-J., Richter D.J., Schauerte P., Uva M.S., Stefanini G.G., Taggart D.P., Torracca L., Valgimigli M., Wijns W., Witkowski A. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) APCI). Eur. Heart J., 2014, Vol. 35, no. 37, pp. 2541-2619.

17. Yamada A., Ichihara S., Murase Y., Kato T., Izawa H., Nagata K., Murohara T., Yamada Y., Yokota M. Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxin alpha gene with myocardial infarction in Japanese. J. Mol. Med. (Berl.), 2004, Vol. 82, no. 7, pp. 477-483.

18. Zhang B., Shen D.P., Zhou X.C., Liu J., Huang R.C., Wang Y.E., Chen A.M., Zhu Y.R., Zhu H. Long-term prognosis of patients with acute non-ST-segment elevation myocardial infarction undergoing different treatment strategies. Chin. Med. J. (Engl.), 2015, Vol. 128, no. 8, pp. 1026-1031.