METHODOLOGICAL APPROACHES TO EXPERT EVALUATION OF PRECLINICAL AND CLINICAL TRIALS OF HUMAN IMMUNOGLOBULIN PRODUCTS

The article considers the experience of Russian and leading foreign regulatory agencies in organisation and conduction of preclinical and clinical trials of human immunoglobulin products. The authors suggest a classification of human immunoglobulins and provide updated information on authorization of these products in Russia. The article summarizes methodological approaches, basic scientific principles and criteria relating to expert evaluation of preclinical and clinical trials of blood products. The authors further define the expert body’s requirements for data on preclinical and clinical trials of human normal immuniglobulins and human specific immunoglobulins for the prevention and/or treatment of infectious and non-infectious diseases which are submitted as part of applications for marketing authorization or marketing authorization variation. The article suggests programs of preclinical and clinical trials for human normal immunoglobulins and human specific immunoglobulins for the prevention and/or treatment of infectious and non-infectious diseases that are aligned with the Russian legislation and Eurasian Economic Union’s regulations on medicines circulation, and have been elaborated with respect to the guidelines of the European Medicines Agency.

1. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения: 17.04.2017). [State Register of Medicines of the Ministry of Health of the Russian Federation. (In Russ.). Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx, аccessed 17.04.2017].

2. Иванов В., Мосягин В., Вдовиченко М., Кудашева Э., Бондарев В., Борисевич И. Иммуноглобулин человека нормальный: эффективность и безопасность применения // Врач, 2015. № 11. С. 17-20. [Ivanov V., Mosyagin V., Vdovichenko M., Kudasheva E., Bondarev V., Borisevich I. Human normal immunoglobulin drugs: issues of efficiency and safety of medical use. Vrach = The Doctor, 2015, no. 11, pp. 17-20. (In Russ.)]

3. Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения: ФС.3.3.2.0008.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации ХIII изд. Т. III. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/ pharmacopoeia_3_html/HTML/#1244 (дата обращения: 17.04.2017). [Human normal immunoglobulin for intravenous administration: FS.3.3.2.0008.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XIII edition, Vol. III. Available from: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3_html/HTML/#1244, accessed 17.04.2017].

4. Иммуноглобулин человека нормальный: ФС.3.3.2.0007.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации ХIII изд. Т. III. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3_html/HTML/#1238 (дата обращения: 17.04.2017). [Human normal immunoglobulin: FS.3.3.2.0007.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XIII edition, Vol. III. Available from: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_3_ html/HTML/#1238, accessed 17.04.2017].

5. Иммуноглобулины человека: ОФС.1.8.1.0003.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации ХIII изд. Т. II. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_2_html/HTML/#880 (дата обращения: 17.04.2017). [Human immunoglobulins: OFS.1.8.1.0003.15. State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XIII edition, Vol. II. Available from: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_2_html/ HTML/#880, аccessed 17.04.2017].

6. Лазаренко А.А., Алимбарова Л.М., Мордвинцева Э.Ю., Баринский И.Ф. Разработка свечевой формы препарата иммуноглобулинов человека с высокими титрами антител к вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типов для лечения хронических форм герпетической болезни // Вопросы вирусологии, 2017. Т. 62, № 3. С. 36-41. [Lazarenko A.A., Alimbarova L.M., Mordvintseva E.Yu., Barinsky I.F. Development of the suppository form of human immunoglobulin preparation with high titers of antibodies to herpes simplex virus types 1 and 2 for the treatment of chronic forms of herpetic disease. Voprosy virusologii = Problems of Virusology, 2017, Vol. 62, no. 3, pp. 36-41. (In Russ.)]

7. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В., Лепахин В.К., Романов Б.К., Ефремова Т.А. Новые законодательные инициативы по повышению безопасности лекарственных средств в Европейском Союзе // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2013. № 3. С. 45-48. [Merkulov V.A., Bunyatyan N.D., Sakaeva I.V., Lepakhin V.K., Romanov B.K., Yefremova T.A. New legislative initiatives to improve drug safety in the European Union. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Product, 2013, no. 3, pp. 45-48. (In Russ.)]

8. Нормативные правовые акты в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза. Т. 2. Разработка и проведение исследований лекарственных средств. М.: Ремедиум, 2017. 308 с. [Regulations on medicines circulation within the Eurasian Economic Union. Vol. 2. Development and testing of medicines]. Мoscow: Remedium, 2017. 308 p.

9. О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»: Федеральный закон № 429-ФЗ от 22.12.2014. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_172505/ (дата обращения: 17.04.2017). [On amendment of the Federal Law “On circulation of medicines”: Federal Law No. 429-FZ of 22.12.2014. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_172505/, аccessed 17.04.2017].

10. О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения: постановление Правительства Российской Федерации от 28.10.2015 № 1154. URL: http:// www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_188118/ (дата обращения: 17.04.2017). [On the procedure of determination of medicines interchangeability: Resolution of the Government of the Russian Federation No. 1154 of 28.10.2015. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_188118/, аccessed 17.04.2017].

11. Об обращении лекарственных средств: Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/ (дата обращения: 17.04.2017). [On circulation of medicines: Federal Law No. 61-FZ of 12.04.2010. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/, аccessed 17.04.2017].

12. Об утверждении правил надлежащей клинической практики: приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_203764/ (дата обращения: 17.04.2017). [On adoption of the Good Clinical Practice standard: Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 200n of 01.04.2016. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_203764/, аccessed 17.04.2017.

13. Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 199н от 01.04.2016. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_203348/ (дата обращения: 17.04.2017). [On adoption of the Good Laboratory Practice standard: Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 199n of 01.04.2016. Available from: http://www.consultant.ru/ document/cons_doc_LAW_203348/, аccessed 17.04.2017].

14. Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов: приказ Минздрава России от 21.09.2016 № 724н. URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_205739/ (дата обращения: 17.04.2017). [On adoption of the requirements for the patient information leaflet: Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 724n of 21.09.2016. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_205739/, аccessed 17.04.2017].

15. Олефир Ю.В., Меркулов В.А., Воробьева М.С., Саркисян К.А., Рукавишников А.В., Бондарев В.П., Шевцов В.А. Опыт изучения экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита специфическим иммуноглобулином человека // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2016. № 8-2. С. 162-170. [Olefir Yu.V., Merkulov V.А., Vorobieva M.S., Sarkisyan K.A., Rukavishnikov A.V., Bondarev V.P., Shevtsov V.A. Evaluation of extra prophylaxy and treatment of tick-borne encephalitis by human specific immunoglobulin. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental`nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research, 2016, no. 8-2, pp. 162-170. (In Russ.)]

16. Олефир Ю.В., Меркулов В.А., Мосягин В.Д., Вдовиченко М.В., Иванов В.Б., Кудашева Э.Ю., Бондарев В.П., Борисевич И.В. Препараты иммуноглобулина человека нормального: эволюция взглядов на показания к применению // Фарматека, 2015. № 20 (313). С. 32-37. [Olefir Yu.V., Merkulov V.A., Mosyagin V.D., Vdovichenko M.V., Ivanov V.B., Kudasheva E.Yu., Bondarev V.P., Borisevich I.V. Human normal immunoglobulin drugs: the evolution of views on therapeutic indications. Farmateka = Pharmateka, 2015, no. 20 (313), pp. 32-37. (In Russ.)]

17. Перекрест В.В., Мовсесянц А.А., Мухачева А.В., Шевцов В.А., Шведов Д.В., Борисевич И.В. Препараты для специфической профилактики натуральной оспы, зарегистрированные в Российской Федерации // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2013. № 2 (46). С. 4–13. [Perekrest V.V., Movsesyants A.A., Mukhacheva A.V., Shevtsov V.A., Shvedov D.V., Borisevich I.V. Preparations for the specific prophylaxis of smallpox approved in the Russian Federation. BIOpreparati. Profilaktika, diagnostika, lechenie = Biopreparation. Prevention, Diagnosis, Treatment, 2013, no. 2 (46), pp. 4-13. (In Russ.)]

18. Профилактика клещевого вирусного энцефалита: санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-08. URL: http://www.centrsolo.ru/userfiles/editor/files/Norm_dokumenti/S_P_3.1.3.2352-08%20. pdf (дата обращения: 17.04.2017). [Prevention of tick-borne viral encephalitis: Sanitary and Epidemiological Requirements SP 3.1.3.2352-08. Available from: http://www.centrsolo.ru/userfiles/editor/files/Norm_dokumenti/ S_P_3.1.3.2352-08%20.pdf, аccessed 17.04.2017].

19. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты). Ч. 2. М.: Гриф и К., 2013. 536 с. [Guideline on the conduct of non-clinical trials of medicines (immunobiological medicines). P. 2]. Moscow: Grif i K., 2013. 536 p.

20. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К, 2013. 328 с. [Guideline on expert evaluation of medicines. Vol. I]. Moscow: Grif i K., 2013. 328 p.

21. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. III. М.: Гриф и К, 2014. 344 с. [Guideline on expert evaluation of medicines. Vol. III]. Moscow: Grif i K., 2014. 344 p.

22. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. IV. М.: Гриф и К, 2014. 172 с. [Guideline on expert evaluation of medicines. Vol. IV.]. Moscow: Grif i K., 2014. 172 p.

23. Appropriate uses of human immunoglobulin in clinical practice: Memorandum from an IUIS/WHO meeting. Bulletin WHO, 1982, Vol. 60, no. 1, pp. 43-47.

24. Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg): EMA/ CHMP/BPWP/94038/2007 Rev. 5. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/12/WC500219036.pdf (Accessed 04.05.2017).

25. Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for subcutaneous and intramuscular administration: EMA/CHMP/BPWP/143744/2011 Rev. 1. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184870.pdf (Accessed 17.04.2017).

26. Guideline on the clinical investigation of hepatitis B immunoglobulins: EMA/CHMP/BPWP/585257/2009. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/07/WC500190207.pdf (Accessed 17.04.2017).

27. Guideline on the clinical investigation of human anti-D immunoglobulin for intravenous and/or intramuscular use: EMA/CPMP/BPWG/575/99, rev. 1]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003334.pdf (Accessed 06.02.2017).

28. Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for subcutaneous and/or intramuscular administration (SCIg/IMIg):ЕМА/CHMP/BPWP/410415/2011 Rev. 1 URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/07/WC500190211.pdf (Accessed 17.04.2017).

29. Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg): EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 Rev. 3. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2016/12/WC500219039.pdf (Accessed 04.05.2017).

30. Guideline on the core SmPC for human Anti-D immunoglobulin for intramuscular use: EMA/CHMP/ BPWP/29205/2005 Rev. 2 URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2016/09/WC500213199.pdf (Accessed 17.04.2017).

31. Guideline on the core SmPC for human Anti-D immunoglobulin for intravenous use: EMA/CHMP/ BPWP/319619/2005 Rev. 2 URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2016/09/WC500213200.pdf (Accessed 17.04.2017).

32. Immune Globulin (Human). URL: http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/UCM371376.pdf (Accessed 17.04.2017).

33. Perez E.E., Orange J.S., Bonilla F., Chinen J., Chinn I.K., Dorsey M., El-Gamal Y., Harville T.O., Hossny E., Mazer B., Nelson R., Secord E., Jordan S.C., Stiehm E.R., Vo A.A., Ballow M. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J. Allergy Clin. Immunol., 2017, Vol. 139, no. 3, pp. 1-46.

34. Recommendations for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. WHO Techn. Rep. Ser., 2007, no. 941. URL: http://www.gmpua.com/Process/Blood/TRS941Annex4blood.pdf (Accessed 17.04.2017).

35. Study of Octanorm subcutaneous IG in patients with PID. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01888484?term=octanorm&rank=1 (Accessed 17.04.2017).

36. WHO. Immunization, vaccines and biologicals: vaccine position papers. URL: http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/ (Accessed 17.04.2017).