CРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫМИ КЛЕТКАМИ КРОВИ И ОПУХОЛИ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ИНВАЗИВНЫМ ПРОТОКОВЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Известно, что существует взаимосвязь между возрастом пациента и патогенезом злокачественных новообразований, который сопряжен со способностью клеток опухоли и ее микроокружения секретировать цитокины, играющие значительную роль в канцерогенезе. Целью исследования явился сравнительный анализ продукции цитокинов клетками периферической крови и опухоли при воздействии на них поликлональных активаторов (ПА) при инвазивном протоковом раке молочной железы в различных возрастных группах больных. Материалом исследования служили образцы периферической крови и опухоли 54 женщин с инвазивным протоковым раком, являющимся по гистологическому типу аденокарциномой. Пациенты были разделены на группы по возрасту: I гр. – 40-60 лет, II гр. – 61 и более. В группе I метастазы в лимфатических узлах на момент исследования были выявлены у 13 пациентов из 31 (42%), в отличие от группы II, где количество пациентов с метастазами составило всего 3 человека из 23 (10%). Определение критерия Фишера показало достоверные различия между встречаемостью на момент исследования лимфоузлов с метастазами в зависимости от возраста пациентов (p = 0,034). В обеих возрастных группах пациентов отмечалось повышение концентрации IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1ra, G-CSF, GM-CSF и VEGF в супернатанте клеток опухоли и ее микроокружения по сравнению с продукцией цитокинов клетками крови, что свидетельствовало о высокой функциональной активности новообразования в совокупности с его микроокружением. Добавление ПА в среду культивирования приводило к повышению концентраций IL-2, IL-10, IL-17, IL-1β, IL-1ra, TNFα и IFNγ в супернатанте клеток крови, что свидетельствовало об их высоком потенциале в отношении их секреции. В группе пациентов в возрасте 40-60 лет индекс влияния ПА на продукцию IFNγ в несколько раз превышал аналогичный показатель у больных в возрасте 61 и более лет. Повышение ИВПА на продукцию практически всех цитокинов в супернатанте крови по сравнению с показателями супернатанта опухоли можно объяснить изначально высокими уровнями спонтанной продукции цитокинов опухолью и ее микроокружением, обеспечивающими злокачественную прогрессию, поэтому действие ПА на опухоль не приводило к такому же эффекту, как при действии на иммунокомпетентные клетки крови. Единственным цитокином, к продукции которого клетки опухоли и микроокружения сохраняли высокий потенциал, был IL-18, что подтверждает его важную роль в канцерогенезе. На основании полученных данных о влиянии поликлональных активаторов на цитокинпродуцирующую функцию клеток опухоли и крови можно прийти к выводу о том, что постоянно циркулирующие иммунокомпетентные клетки, обладая высокой способностью к секреции цитокинов, являются тем резервом, который обеспечивает опухолевую прогрессию.

цитокины, супернатант, поликлональные активаторы, рак молочной железы

1. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Великая Н.В., Фурсов С.А., Михайлова Е.С., Исакова Н.Б., Морозов Д.В., Лыков А.П., Вараксин Н.А. Оценка цитокинпродуцирующей функции клеток крови и пролиферативной активности опухолевых клеток при раке толстой кишки // Российский аллергологический журнал, 2011. № 4. С. 34-35. [Autenshlyus A.I., Sosnina A.V., Velikaya N.V., Fursov S.A., Mikhailova E.S., Isakova N.B., Morozov D.V., Lykov A.P., Varaksin N.V. Estimation of cytokine-producing function of blood cells and proliferative activity of tumor cells in colon cancer. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Allergological Journal, 2011, no. 4, pp. 34-35. (In Russ.)]

2. Косенок В.К., Бельская Л.В., Массард Ж., Вьюшков Д.М. Статистические особенности заболеваемости раком молочной железы в Омской области // Вопросы онкологии, 2016. Т. 62, № 4. С. 410-415. [Kosenok V.K., Belskaya L.V., Massard Zh., Viyushkov D.M. Statistical features of breast cancer incidence in the Omsk region. Voprosy oncologii = Problems in Oncology, 2016, Vol. 62, no. 4, pp. 410-415. (In Russ.)]

3. Кунц Т.А., Карпухина К.В., Михайлова Е.С., Маринкин И.О., Вараксин Н.А., Аутеншлюс А.И., Ляхович В.В. Влияние поликлональных активаторов на продукцию цитокинов клетками крови и злокачественных новообразований молочной железы // Доклады академии наук, 2016. Т. 466, № 1. С.117-119. [Kunts T.A., Marinkin I.O., Karpukhina K.V., Mikhaylova E.S., Autenshlyus A.I., Lyakhovich V.V., Varaksin N.A. Effect of polyclonal activators on cytokine production by blood cells and by malignant breast cancer cells. Doklady akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences, 2016, Vol. 466, no. 1, pp. 117-119. (In Russ.)]

4. Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск, 2014. 128 с. [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P., Autenshlus A.I. the Role of cytokines in the pathogenesis of malignant tumors]. Novosibirsk, 2014. 128 p.

5. Blaylock R.L. Cancer microenvironment, inflammation and cancer stem cells: a hypothesis for a paradigm change and new targets in cancer control. Surg. Neurol. Int., 2015, Vol. 6, p. 92.

6. Brat D.J., Bellail A.C., Van Meir E.G. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis. Neuro-oncol., 2005, Vol. 7, no. 2, pp. 122-133.

7. Conti-Freitas L.C., Foss-Freitas M.C., Mamede R.C.M., Foss N.T. Interferon-gamma and interleukin-10 production by mononuclear cells from patients with advanced head and neck cancer. Clinics, 2012, Vol. 67, no. 6, pp. 587-590.

8. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood, 2011, Vol. 117, no. 14, pp. 3720-3732.

9. Duluc D., Corvaisier M., Blanchard S., Catala L., Descamps P., Gamelin E., Ponsoda S., Delneste Y., Hebbar M., Jeannin P. Interferon-gamma reverses the immunosuppressive and protumoral properties and prevents the generation of human tumor-associated macrophages. Int. J. Cancer, 2009, Vol. 125, no. 2, pp. 367-373.

10. Eissa S.A., Zaki S.A., El-Maghraby S.M., Kadry D.Y. Importance of serum IL-18 and RANTES as markers for breast carcinoma progression. J. Egypt Natl. Canc. Inst., 2005, no. 17, pp. 51-55.

11. Fabbi M., Carbotti G., Ferrini S. Context-dependent role of IL-18 in cancer biology and counter-regulation by IL-18BP. J. Leukoc. Biol., 2015, no. 97, pp. 665-675.

12. Hartman Z.C., Poage G.M., den Hollander P., Tsimelzon A., Hill J., Panupinthu N., Zhang Y., Mazumdar A., Hilsenbeck S.G., Mills G.B., Brown P.H. Growth of triple-negative breast cancer cells relies upon coordinate autocrine expression of the proinflammatory cytokines IL-6 and IL-8. Cancer Res., 2013, no. 73, pp. 3470-3480.

13. Hedrich C.M., Rauen T., Apostolidis S.A., Grammatikos A.P., Rodriguez Rodriguez N., Ioannidis C., Kyttaris V.C., Crispin J.C., Tsokos G.C. Stat3 promotes IL-10 expression in lupus T cells through trans-activation and chromatin remodeling. PNAS, 2014, no. 111, pp. 13457-13462.

14. Huang S., Wu M., Shun C., Wang H., Lin M. Interleukin-6 increases vascular endothelial growth factor and angiogenesis in gastric carcinoma. J. Biomed. Sci., 2004, no. 11, pp. 517-527.

15. Iyoda M., Shibata T., Kawaguchi M., Hizawa N., Yamaoka T., Kokubu F., Akizawa T. IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells: synergy with TNF-alpha and IL-1beta. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2010, Vol. 298, no. 3, pp. F779-787.

16. Jain R.K., Fukumura D., Duda D.G. From the guest editors: role of tumor microenvironment in tumor progression and treatment response: A 30 Years’ Journey. Cancer Journal, 2015, Vol. 21, no. 4, pp. 235-236.

17. Lindahl G., Saarinen N., Abrahamsson A., Dabrosin C. Tamoxifen, flaxseed, and the lignan enterolactone increase stroma- and cancer cell–derived IL-1Ra and decrease tumor angiogenesis in estrogen-dependent breast cancer. Cancer Res., 2011. Vol. 71, no. 1, pp. 51-60.

18. Ma J., Ren Z., Ma Y., Xiao W. Targeted knockdown of EGR-1 inhibits IL-8 production and IL-8-mediated invasion of prostate cancer cells through suppressing EGR-1/NF-kappaB synergy. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, no. 50, pp. 34600-34606.

19. Man Y., Stojadinovic A., Mason J., Avital I., Bilchik A., Bruecher B., Protic M., Nissan A., Izadjoo M., Zhang X., Jewett A. Tumor-infiltrating immune cells promoting tumor invasion and metastasis: existing theories. J. Cancer, 2013, Vol. 4, no. 1, pp. 84-95.

20. Marco M., Fortin C., Fulop T. Membrane-type matrix metalloproteinases: key mediators of leukocyte function. J. Leukoc. Biol., 2013, no. 94, pp. 237-246.

21. McClintock J.Y., Wagner E.M. Role of IL-6 in systemic angiogenesis of the lung. J. Appl. Physiol., 2005, Vol. 99, no. 3, pp. 861-866.

22. Murakami Y., Watari K., Shibata T., Uba M. Ureshino H., Kawahara A., Abe H., Izumi H., Mukaida N., Kuwano M., Ono M. N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatoryangiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells. J. Biol. Chem., 2013, no. 288, pp. 25025-25037.

23. Odenthal J., Takes R., Friedl P. Plasticity of tumor cell invasion: governance by growth factors andcytokines. Carcinogenesis, 2016, Vol. 37, pp. 1117-1128.

24. Park S., Cheon S., Cho D. The dual effects of interleukin-18 in tumor progression. Cell. Mol. Immunol., 2007, Vol. 4, no. 5, pp. 329-335.

25. Picon-Ruiz M., Pan C., Drews-Elger K., Jang K., Besser A.H., Zhao D., Morata-Tarifa C., Kim M., Ince T.A., Azzam D.J., Wander S.A., Wang B., Ergonul B., Datar R.H., Cote R.J., Howard G.A., El-Ashry D., Torné-Poyatos P. Marchal J.A., Slingerland J.M. Interactions between adipocytes and breast cancer cells stimulatecytokine production and drive Src/Sox2/miR-302b–mediated malignant progression. Cancer Res., 2016, no. 76, pp. 491-504.

26. Queen M.M., Ryan R.E., Holzer R.G., Keller-Peck C.R., Jorcyk C.L. Breast cancer cells stimulate neutrophils to produce oncostatin M: potential implications for tumor progression. Cancer Res., 2005, no. 65, pp. 8896-8904.

27. Shida Y., Igawa T., Hakariya T., Sakai H., Kanetake H. p38MAPK activation is involved in androgenindependent proliferation of human prostate cancer cells by regulating IL-6 secretion. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, Vol. 353, no. 3, pp. 744-749.

28. Smith D.A., Kiba A., Zong Y., Witte O.N. Interleukin-6 and Oncostatin-M synergize with the PI3K/AKT Pathway to promote aggressive prostate malignancy in mouse and human tissues. Mol. Cancer Res., 2013, no. 11, pp. 1159-1165.

29. Society A.C. Breast Cancer Facts and Figures 2013–2014. American Cancer Society, Inc., Atlanta, 2013. https://old.cancer.org/acs/groups/content@research/documents/document/acspc-042725.pdf

30. Sun W., Liu D.B., Li W.W., Zhang L.L., Long G.X., Wang J.F., Mei Q., Hu G.Q. Interleukin-6 promotes the migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma cell lines and upregulates the expression of MMP-2 and MMP-9. Int. J. Oncol., 2014, no. 44, pp. 1551-1560.

31. Tarrio M.L., Lee S.-H, Fragoso M.F., Sun H-W., Kanno Y., O’Shea J.J., Biron C.A. Proliferation conditions promote intrinsic changes in NK cells for an IL-10 response. J. Immunol., 2014, no. 193, pp. 354-363.

32. Triozzi P.L., Aldrich W., Singh A. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on tumor stroma in experimental uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, Vol. 52, no. 8, pp. 5529-5535.

33. Tsuji-Takayama K., Suzuki M., Yamamoto M., Harashima A., Okochi A., Otani T., Inoue T., Sugimoto A., Toraya T., Takeuchi M., Yamasaki F., Nakamura S., Kibata M. The production of IL-10 by human regulatory T cells is enhanced by IL-2 through a STAT5-responsive intronic enhancer in the IL-10 locus. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 6, pp. 3897-3905.

34. Yang Y., Cheon S., Jung M.K., Song S.B., Kim D., Kim H.J., Park H., Bang S.I., Cho D. Interleukin-18 enhances breast cancer cell migration via down-regulation of claudin-12 and induction of thep38 MAPK pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2015, Vol. 10, no. 459 (3), pp. 379-386.