ЦИТОКИНПРОДУЦИРУЮЩИЙ РЕЗЕРВ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК КРОВИ И ИНВАЗИВНОГО ПРОТОКОВОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЕГО ВЗАИМОСВЯЗЬ С ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКИМИ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между цитокинпродуцирующим резервом инвазивного протокового рака молочной железы и его микроокружения, с цитокинпродуцирующим резервом иммунокомпетентных клеток крови, а также с патогистологическими и иммуногистохимическими характеристиками рака молочной железы. С помощью ИФА исследовали спонтанный и стимулированный поликлональными активаторами цитокинпродуцирующий резерв ИКК периферической крови и биоптатов инвазивного протокового рака молочной железы (аденокарцинома) 34 женщин, значения которого выражали с помощью индекса влияния поликлональных активаторов (ИВПА) на продукцию цитокинов (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, IL-1β, IL-1ra, TNFα, IFNγ, G-CSF, GM-CSF, VEGF-А, MCP-1). Иммуногистохимическим методом исследовали в биоптатах опухоли экспрессию VEGF-А, рецепторов ER, PR и маркера пролиферации Ki-67. ИВПА ИКК крови на продукцию исследованных цитокинов в большинстве случаев, за исключением IL-18, IL-1β и MCP-1, был более высоким по сравнению с ИВПА на продукцию цитокинов опухолью и ее микроокружением. Только ИВПА на продукцию провоспалительного и «проонкогенного» цитокина IL-18 клетками опухоли и ее микроокружением был повышен по сравнению с ИВПА на продукцию этого цитокина ИКК крови. Изучение сопряженности ИВПА на продукцию цитокинов в супернатанте опухоли, с ИВПА на экспрессию VEGF-A в опухоли, с патогистологическими параметрами и экспрессией эстрогена, прогестерона и маркера пролиферации Ki-67, позволило выявить, прямую корреляционную связь между исследуемыми показателями. Высокая положительная корреляционная связь была получена между ИВПА на продукцию опухолью и ее микроокружением TNFα и степенью васкуляризации опухоли. Выявлена отрицательная корреляционная связь между ИВПА IL-6, между MCP-1 и маркером пролиферативной активности клеток Ki-67. Выявлена прямая корреляционная связь между соотношением ИВПА на продукцию ИКК крови IL-1ra и IL-1β (IL-1ra / IL-1β) и ИВПА на экспрессию VEGF-A аденокарциномой и ее микроокружением, что свидетельствует о взаимосвязи продукции IL-1ra ИКК с экспрессией VEGF-A. Было выявлено несколько пересекающихся, развет- вляющихся и даже замыкающихся в «круг» цепей корреляционных связей: VEGF-A (иммуногисто-химический показатель экспрессии по ИВПА) – IL-10 (ИВПА на продукцию в супернатанте) – IL-8 (ИВПА на продукцию в супернатанте) – MCP-1 (ИВПА на продукцию в супернатанте) – IL-6 (ИВПА на продукцию в супернатанте) – IL-10 (ИВПА на продукцию в супернатанте) – VEGF-A (иммуно-гистохимический показатель экспрессии по ИВПА). В результате проведенного исследования определены взаимосвязи цитокинпродуцирующих резервов опухоли, выявленных при воздействии ПА на ИПР с процессами, протекающими в самой опухоли, оцениваемых по патогистологическим и иммуногистохимическим параметрам. Полученные данные свидетельствуют о сложных механизмах, опосредованных цитокинами, обеспечивающими инвазивный рост злокачественной опухоли.

поликлональные активаторы, цитокины, иммунокомпетентные клетки крови, рак молочной железы

1. Аверкин М.А., Златник Е.Ю., Шапошников A.B., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки // Сибирский онкологический журнал, 2011. Приложение № 1. С. 7-8. [Averkin M.A., Zlatnik E.Yu., Shaposhnikov A.V., Nikipelova E.A., Gevorkian Yu.A. The study of the local level of cytokines in cancer of the colon and rectum. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology, 2011, Suppl. no. 1, pp. 7-8. (In Russ.)]

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с. [Avtandilov G.G. Medical morphometry]. Мoscow: Medicine, 1990. 384 p.

3. Антонеева И.И., Абакумова Т.В., Генинг Т.П. Генинг С.О. Динамика изменений уровней цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) и их роль в развитии полимодальных локальных и дистантных эффектов при прогрессирующих формах рака яичников // Цитокины и воспаление, 2013. Т. 12, № 4. С. 43-49. [Antoneeva I.I., Abakumova T.V., Gening T.P., Gening S.O. Time course of the cytokine levels (TNF-α, IFN-γ, IL-1β) and the role of cytokines in the development of polymodal local and distant effects in progressing forms of ovarian cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2013, Vol. 12, no. 4, pp. 43-49. (In Russ.)]

4. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Лыков А.П., Морозов Д.В., Великая Н.В., Фурсов С.А., Вараксин Н.А. Провоспалительные цитокины и регуляторы их активности у больных раком желудочно-кишечного тракта // Цитокины и воспаление, 2009. Т. 8, № 4. С. 18-22. [Autenshlyus A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Lykov A.P., Morozov D.V., Velikaya N.V., Fursov S.A., Varaksin N.A. Proinflammatory cytokines and regulators of their activity in patients with gastrointestinal cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2009, Vol. 8, no. 4, pp. 18-22. (In Russ.)]

5. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Вараксин Н.А., Рукавишников М.Ю., Козлова Ю.Н., Каньшина А.В. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11. № 1. С. 29-34. [Autenshluss A.I., Sosnina A.V., Mikhailova E.S., Morozov D.V., Varaksin N.A., Rukavishnikov M.Yu., Kozlova Yu.N., Kanshina A.V. Cytokines and histopathologic pattern of malignant neoplasms in gastrointestinal cancer. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2009, Vol. 11, no. 1, pp. 29-34. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-2009-1-29-34

6. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология, 2000. № 5. С. 11-17. [Vasilyeva G.I., Ivanova I.A. Tyukavkina S.Yu. Cooperative interaction of mono- and polynuclear phagocytes mediated by mono- and neutrophilokines. Immunologiya = Immunology, 2000, no. 5, pp. 11-17. (In Russ.)]

7. Гранов А.М., Молчанов О.Е. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Функциональные и клинические аспекты // Вопросы онкологии, 2008. Т. 54, № 4. С. 401-409. [Granov A.M., Molchanov O.E. Carcinogenesis and immunobiology of tumor. Fundamental and clinical aspects. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2008, Vol. 54, no. 4, pp. 401-409. (In Russ.)]

8. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление, 2003. Т. 2, № 3. С. 20-35. [Demyanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnostic value of cytokine studies in clinical practice. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2003, Vol. 2, no. 3, pp. 20-35. (In Russ.)]

9. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе // Вопросы онкологии, 2009. Т. 55, № 3. С. 269-277. [Kadagidze Z.G., Chertkov A.I., Slavina E.G. Regulatory T-cells and their role in antitumor immune responses. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2009, Vol. 55, no. 3, pp. 269-277. (In Russ.)] 10. Семинский И.Ж., Серебренникова С.Н., Гузовская Е.В., Семенов Н.В. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 131, № 8. С. 30-33. [Seminsky I.Zh., Serebrennikova S.N., Guzovskaya E.V., Semenov N.V. The role of cytokines in the pathogenesis of diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 131, no. 8, pp. 30-33. (In Russ.)]

10. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний // Иммунология, 2002. Т. 23, № 4. С. 243-250. [Sennikov S.V., Silkov A.N., Kozlov V.A. Allele variants and isoforms of cytokines in diagnostics and pathogenesis of immunopathological conditions. Immunologiya = Immunology, 2002, Vol. 23, no. 4, pp. 243-250. (In Russ.)]

11. Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: ЗАО ИПП «Офсет», 2014. 128 с. [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P,. Autenshlyus A.I .The role of cytokines in the pathogenesis of malignant tumors]. Novosibirsk: ZAO IPP «Offset», 2014. 128 p.

12. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология, 1998. № 2. С. 9-13. [Shichkin V.P. Pathogenetic significance of cytokines and prospects cytokine/anticytokine therapy. Immunologiya = Immunology, 1998, no. 2, pp. 9-13. (In Russ.)]

13. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. № 4. С. 355-364. [Yakushenko E.V., Lopatnikova Yu.A., Sennikov S.V. IL-18 and immunity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 7, no. 4, pp. 355-364. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-2005-4-355-364

14. Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nat. Rev. Cancer, 2009, Vol. 9, pp. 361-371.

15. Bachmann M.F., Oxenius A. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again. EMBO Rep., 2007, Vol. 8, no. 12, pp. 1142-1148.

16. Dinarello CA. The role of the interleukin-1-receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N. Engl. J. Med., 2000, Vol. 343, no. 10, pp. 732-734.

17. Grosicki S., Grosicka A., Holowiecki J. Clinical importance of angiogenesis and angiogenic factors in oncohematology. Wiad. Lek., 2007, Vol. 60, no. 1-2, pp. 39-46.

18. Hao N.B., Lu M., Fan Y., Cao Y., Zhang Z., Yang S. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin. Dev. Immunol., 2012, no. 948098.

19. Frey A.B., Monu N. Effector-phase tolerance: another mechanism of how cancer escapes antitumor immune response. Journal of Leukocyte Biology, 2006, Vol. 79, no. 4, pp. 652-662.

20. Mehrotra P., Donnelly R., Wong S., Kanegane H., Geremew A., Mostowski H., Furuke K., Siegel J., Bloom E. Production of IL-10 by human natural killer cells stimulated with IL-2 and/or IL-12. J. Immunol., 1998, Vol. 160, no. 6, pp. 2637-2644.

21. Park S., Cheon S., Cho D. The Dual Effects of Interleukin-18 in Tumor Progression. Cellular & Molecular Immunology, 2007, Vol. 4, no. 5, pp. 329-335.

22. Solberg T., Nearman J., Mullins J., Li S., Baranowska-Kortylewicz J. Correlation between tumor growth delay and expression of cancer and host VEGF, VEGFR2, and osteopontin in response to radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2008, Vol. 72, no. 3, pp. 918-926.

23. Triozzi P.L., Aldrich W., Singh A. Effects of interleukin-1 receptor antagonist on tumor stroma in experimental uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, Vol. 52, no. 8, pp. 5529-5535.

24. Tsuji-Takayama K., Suzuki M., Yamamoto M., Harashima A., Okochi A., Otani T., Inoue T., Sugimoto A., Toraya T., Takeuchi M., Yamasaki F., Nakamura S., Kibata M. The production of IL-10 by human regulatory T cells is enhanced by IL-2 through a STAT5-responsive intronic enhancer in the IL-10 locus. J. Immunol., 2008, Vol. 181, no. 6, pp. 3897-3905.

25. Williams C., Yeh E., Soloff A. Tumor-associated macrophages: unwitting accomplices in breast cancer malignancy. Npj Breast Cancer, 2016, Vol. 2, no. 15025, pp. 1-12.

26. Witkowska A.M. On the role of sIL-2R measurements in rheumatoid arthritis and cancers. Mediators Inflamm., 2005, Vol. 2005, no. 3, pp. 121-130.