РЕЗУЛЬТАТЫ ПИЛОТНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ВАКЦИН НА ОСНОВЕ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Хроническое рецидивирующее течение инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типа, представляет серьезную медико-социальную проблему. Учитывая важную роль иммунной системы в контроле за вирусом, перспективы лечения рецидивирующих форм ВПГ-инфекции связывают с активацией антигенспецифического иммунного ответа, в частности с использованием вакцин на основе дендритных клеток (ДК). В настоящей работе представлены результаты открытого пилотного исследования эффективности и безопасности дендритноклеточных вакцин у пациентов с рецидивирующей ВПГ-инфекцией. В исследование были включены 29 человек, включая 14 пациентов с лабиальным и 15 с генитальным герпесом. ДК генерировали в присутствии GM-CSF и IFNα, нагружали рекомбинантными вирусными белками (HSV1gD или HSV-2gD) и проводили 2 курса вакцинаций в течение 9 мес. Иммунотерапия ДК не вызывала серьезных нежелательных эффектов и сопровождалась более чем двукратным снижением частоты рецидивов и увеличением длительности ремиссии на фоне 9 мес. лечения. В период последующего 6-месячного периода наблюдалось дальнейшее снижение частоты рецидивов и трехкратное возрастание длительности ремиссии. Клинический эффект на фоне лечения и в период 6 мес. наблюдения отмечался как в группе с лабиальным, так и генитальным герпесом, регистрировался у большинства пациентов, ассоциировался с индукцией антигенспецифического пролиферативного ответа и нормализацией исходно сниженной митогенной реактивности мононуклеарных клеток в ответ на стимуляцию КонА. Анализ отдаленных результатов лечения на основе анкетирования пациентов с давностью наблюдения более 24 мес. показал, что положительный эффект иммунотерапии в виде снижения частоты рецидивов через 48 мес. (медиана наблюдения) сохранялся у 77,8% опрошенных. Антигенспецифический пролиферативный ответ в эти сроки сохранялся у 66,7%. Полученные результаты позволяют рассматривать ДК-вакцины в качестве нового перспективного подхода к лечению рецидивирующих форм лабиального и генитального герпеса.

пилотное исследование, герпес, дендритные клетки, лечебные вакцины

1. Веретенникова М. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм // Фундаментальные исследования, 2014. № 8. С. 1630-1634. [Veretennikova M.A. Current treatment of herpes with using different pharmaceutical forms. Fundamental`nye issledovaniya = Fundamental Research, 2014, no. 8, pp. 1630-1634. (In Russ.)]

2. Желтова О.И., Старостина Н.М., Тихонова М.А., Леплина О.Ю., Черных Е.Р., Останин А.А. Особенности иммунитета больных с хроническими рецидивирующими инфекциями // Иммунология, 2011. № 4. С. 205-209. [Zheltova O.I., Starostina N.M., Tikhonova M.A., Leplina O.Yu., Chernykh E.R., Ostanin A.A. Immunity features of patients with chronic recurrent infections. Immunologiya = Immunology, 2011, no. 4, pp. 205-209. (In Russ.)]

3. Леплина О.Ю, Желтова О.И., Борисова А.Е.. Старостина Н.М, Останин А.А., Черных Е.Р. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2011. №2/2 (35). С. 38-39. [Leplina O.Yu., Zheltova O.I., Borisova A.E., Starostina N.M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Dendritic cells vaccines in the treatment of herpetic infection. Vestnik Ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2011, no. 2/2 (35), pp. 38-39. (In Russ.)]

4. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Козлов В.А. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе // Медицинская иммунология, 2003. Т. 5, № 5/6. С. 529-538. [Chernykh E.R., Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Kurganova E.V., Streltsova E.I., Ostanin A.A., Kozlov V.A. T cell anergy in surgical sepsis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, Vol. 5, no. 5-6, pp. 529-538. (In Russ.)]

5. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Подходы к иммунотерапии рецидивирующего простого герпеса // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, 2010. №3. C. 44-49. [Shulzhenko A.E., Zuikova I.N. Approaches to the immunotherapy of recurrent herpes simplex. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii = Effective Pharmacotherapy, 2010, no. 3, pp. 44-49. (In Russ.)]

6. Aurelian L. Herpes simplex virus type 2 vaccines: new ground for optimism? Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2004, Vol. 11, no. 3, pp. 437-445.

7. Bedoui S., Gebhardt T. Interaction between dendritic cells and T cells during peripheral virus infections: a role for antigen presentation beyond lymphoid organs. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 1, pp. 124-130.

8. Bedoui S., Greyer M. The role of dendritic cells in immunity against primary herpes simplex virus infections. Front Microbiol., 2014, no. 5, p. 533.

9. BenMohamed L., Bertrand G., McNamara C.D., Gras-Masse H., Hammer J., Wechsler S.L., Nesburn A.B. Identification of novel immunodominant CD4+ Th1-type T-cell peptide epitopes from herpes simplex virus glycoprotein D that confer protective immunity. J. Virol., 2003, Vol. 77, no. 17, pp. 9463-9473.

10. Bettahi I., Zhang X., Afifi R.E., BenMohamed L. Protective immunity to genital herpes simplex virus type 1 and type 2 provided by self-adjuvanting lipopeptides that drive dendritic cell maturation and elicit a polarized Th1 immune response. Viral. Immunol., 2006, Vol. 19, no. 2, pp. 220-236.

11. Bitan M., Weiss L., Reibstein I., Zeira M., Fellig Y., Slavin S., Zcharia E., Nagler A., Vlodavsky I. Heparanase upregulates Th2 cytokines, ameliorating experimental autoimmune encephalitis. Mol. Immunol., 2010, Vol. 47, no. 10, pp. 1890-1898.

12. Bourne N., Bravo F.J., Francotte M., Bernstein D.I., Myers M.G., Slaoui M., Stanberry L.R. Herpes simplex virus (HSV) type 2 glycoprotein D subunit vaccines and protection against genital HSV-1 or HSV-2 disease in guinea pigs. J Infect Dis., 2003, Vol. 187, no. 4, pp. 542-549.

13. Chi C.C., Wang S.H., Delamere F.M., Wojnarowska F., Peters M.C., Kanjirath P.P. Interventions for prevention of herpes simplex labialis (cold sores on the lips). Cochrane Database Syst Rev., 2015, no. 8, CD010095.

14. Cunninghama A., Griffithsb P., Leonec P., Mindeld A., Patele R., Stanberryf L., Whitleyg R. Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis. J. Clin. Virol., 2012, Vol. 53, no. 1, pp. 6-11.

15. Della Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-α. J. Leukoc. Biol., 2004, Vol. 75, no. 1, pp. 106-116.

16. Dhodapkar M.V., Steinman R.M., Sapp M., Desai H., Fossella C., Krasovsky J., Donahoe S.M., Dunbar P.R., Cerundolo V., Nixon D.F., Bhardwaj N. Rapid generation of broad T-cell immunity in humans after a single injection of mature dendritic cells. J. Clin. Invest., 1999, Vol. 104, no. 2, pp. 173-180.

17. Dyakonova V.A., Dambaeva S.V., Pinegin B.V., Khaitov R.M. Study of interaction between the polyoxidonium immunomodulator and the human immune system cells. Int. Immunopharmacol., 2004, Vol. 4, no. 13, pp. 1615-1623.

18. García F., Plana M., Climent N., Leon A., Gatell J.M., Gallart T. Dendritic cell based vaccines for HIV infection: the way ahead. Hum. Vaccin. Immunother., 2013, Vol. 9, no. 11, pp. 2445-2452.

19. Ghasemi M., Erturk M., Buruk K., Sonmez M. Induction of potent protection against acute and latent herpes simplex virus infection in mice vaccinated with dendritic cells. Cytotherapy, 2013, Vol. 15, no. 3, pp. 352-361.

20. Kabanov V.A. From synthetic polyelectrolytes to polymer-subunit vaccines. Pure Appl. Chem., 2004, Vol. 76, no. 9, pp. 1659-1677.

21. Kobelt D., Lechmann M., Steinkasserer A. The interaction between dendritic cells and herpes simplex virus-1. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2003, Vol. 276, pp. 145-161.

22. Korthals M., Safaian N., Kronenwett R., Maihofer D., Schott M., Papewalis C., Diaz Blanco E., Winter M., Czibere A., Haas R., Kobbe G., Fenk R. Monocyte derived dendritic cells generated by IFN-alpha acquire mature dendritic and natural killer cell properties as shown by gene expression analysis. J. Transl. Med., 2007, Vol. 5, pp. 46-57.

23. Le Cleach L., Trinquart L., Do G., Maruani A., Lebrun-Vignes B., Ravaud P., Chosidow O. Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients. Cochrane Database Syst Rev., 2014, no. 8, CD009036.

24. Lebrun-Vignes B., Bouzamondo A., Dupuy A., Guillaume J.C., Lechat P., Chosidow O. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J. Am. Acad. Dermatol., 2007, Vol. 57, no. 2, pp. 238-246.

25. Lee H.K., Zamora M., Linehan M.M., Iijima N., Gonzalez D., Haberman A., Iwasaki A. Differential roles of migratory and resident DCs in T cell priming after mucosal or skin HSV-1 infection. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 2, pp. 359-370.

26. Luo J., Li J., Chen R.L., Nie L., Huang J., Liu Z.W., Luo L., Yan X.J. Autologus dendritic cell vaccine for chronic hepatitis B carriers: A pilot, open label, clinical trial in human volunteers. Vaccine, 2010, Vol. 28, no. 13, pp. 2497-2504.

27. McKenna D.B., Neill W.A., Norval M. Herpes simplex virus specific immune responses in subjects with frequent and infrequent orofacial recrudescences. Br. J. Dermatol., 2001, Vol. 144, no. 3, pp. 459-464.

28. Mysliwska J., Trzonkowski P., Bryl E., Lukaszuk K., Myśliwski A. Lower interleukin-2 and higher serum tumor necrosis factor levels are associated with perimenstrual, recurrent, facial herpes simplex infection in young women. Eur. Cytokine Netw., 2000, Vol. 11, no. 3, pp. 397-406.

29. Pollara G., Speidel K., Samady L., Rajpopat M., McGrath Y., Ledermann J., Coffin R.S., Katz D.R., Chain B. Herpes simplex virus infection of dendritic cells: balance among activation, inhibition, and immunity. J. Infect. Dis., 2003, Vol. 187, no. 2, pp. 165-178.

30. Powell B.S., Andrianov A.K., Fusco P.C. Polyionic vaccine adjuvants: another look at aluminum salts and polyelectrolytes. Clin. Exp. Vaccine Res., 2015, Vol. 4, no. 1, pp. 23-45.

31. Rooney J.F., Straus S.E., Mannix M.L., Wohlenberg C.R., Alling D.W., Dumois J.A. Notkins A.L. Oral acyclovir to suppress frequently recurring herpes labialis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1993, Vol. 118, no. 4, pp. 268-272.

32. Sancho-Shimizu V., Perez De Diego R., Jouanguy E., Zhang S.Y., and Casanova, J. L. Inborn errors of anti-viral interferon immunity in humans. Curr. Opin. Virol., 2011, Vol. 1, no. 6, pp. 487-496.

33. Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells. Stem. Сells, 2003, Vol. 21, no. 3, pp. 357-362.

34. Schon E., Harandi A.M., Nordstrom I., Holmgren J., Eriksson K. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type-2 infection. J. Reprod. Immunol., 2001, Vol. 50, no. 2, pp. 87-104.

35. Shin H., Iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes. Trends Immunol., 2013, Vol. 34, no. 10, pp. 487-494.

36. Singh R., Kumar A., Creery W.D., Ruben M., Giulivi A., Diaz-Mitoma F. Dysregulated expression of IFN-gamma and IL-10 and impaired IFN-gamma-mediated responses at different disease stages in patients with genital herpes simplex virus-2 infection. Clin. Exp. Immunol., 2003, Vol. 133, no. 1, pp. 97-107.

37. Stanberry L.R., Cunningham A.L., Mindel A., Scott L.L., Spruance S.L., Aoki F.Y., Lacey C.J. Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization. Clin. Infect. Dis., 2000, Vol. 30, no. 3, pp. 549-566.

38. Stanberry L.R., Spruance S.L., Cunningham A.L., Bernstein D.I., Mindel A., Sacks S., Tyring S., Aoki F.Y., Slaoui M., Denis M., Vandepapeliere P., Dubin G. GlaxoSmithKline Herpes Vaccine Efficacy Study Group. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N. Engl. J. Med., 2002, Vol. 347, no. 21, pp. 1652-1661.

39. Straus S.E., Takiff H.E., Seidlin M., Bachrach S., Lininger L., Di Giovanna J.J., Western K.A., Smith H.A., Lehrman S.N., Creagh-Kirk T. Suppression of frequently recurring genital herpes. A placebo-controlled double-blind trial of oral acyclovir. N. Engl. J. Med., 1984, Vol. 310, no. 24, pp. 1545-1550.

40. Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications. J. Immunol. Meth., 1999, Vol. 223, no. 1, pp. 1-15.

41. Van Lint A., Ayers M., Brooks A.G., Coles R.M., Heath W.R., Carbone F.R. Herpes simplex virus-specific CD8+ T cells can clear established lytic infections from skin and nerves and can partially limit the early spread of virus after cutaneous inoculation. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 1, pp. 392-397.

42. Zabaleta A., D’Avola D., Echeverria I., Llopiz D., Silva L., Villanueva L., Riezu-Boj J., Larrea E., Pereboev A., Lasarte J., Rodriguez-Lago I., Inarrairaegui M., Sangro B., Prieto J., Sarobe P. Clinical testing of a dendritic cell targeted therapeutic vaccine in patients with chronic hepatitis C virus infection. Mol. Ther. Methods Clin. Dev., 2015, Vol. 2, p. 15006.

43. Zhu J., Peng T., Johnston C., Phasouk K., Kask A.S., Klock A. Immune surveillance by CD8-α + skin-resident T cells in human herpes virus infection. Nature, 2013, Vol. 497, pp. 494-497.