ДИАБЕТ-АССОЦИИРОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРИТ – СИНТРОПИЯ?

В обзоре данных литературы и материалах собственных исследований анализируются ряд предрасполагающих и патогенетических факторов в развитии распространенной коморбидной патологии – диабет-ассоциированного остеоартрита (ДАОА). Поскольку у исследователей и клиницистов пока не сложилось четкого представления о ДАОА как отдельном клиническом варианте ОА, авторам не удалось найти в литературе работ, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии именно этого варианта болезни. Особое внимание обращено на исследования, посвященные поиску перекрестных генов – кандидатов риска развития как СД 2 типа, так и ОА: PPARγ, FTO, ADIPOQ, RAGE, которые экспрессируют белки, потенциально способные участвовать в патогенезе как ОА, так и СД. Немногочисленные данные оказались противоречивы: в некоторых работах показана ассоциация перечисленных генов с развитием диабета и остеоартрита, в других исследованиях таких связей не выявлено. Рассмотрены работы, посвященные описанию клинической характеристики ОА, ассоциированного с СД. Показана патогенетическая роль хронической гипергликемии, инсулино-резистентности, конечных продуктов гликирования (advanced glycation age products, AGE) в развитии ОА и осложнений СД. Обсуждаются механизмы развития воспаления, гуморального и клеточного иммунного ответа к компонентам хряща, участие этих механизмов в прогрессии ОА. Подчеркивается сходство механизмов вялотекущего воспаления у больных ОА и сосудистых осложнений сахарного диабета. Заключается, что ДАОА не является простым механическим сочетанием двух заболеваний. ОА и СД имеют некоторые сходные генетические, патогенетические механизмы, особый фенотип болезни и нацеливают врача, ученого на новый, холистический (персонифицированный) подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу этой коморбидной патологии. Рассматриваются возможности фармакотерапии ДАОА, учитывающей ключевую характеристику коморбидных заболеваний – эмерджентность (возникающие свойства). Предполагается, что изучение универсальных сетевых взаимодействий, происходящих на геномном, молекулярном, клеточном уровнях, которые приводят к поражению различных органов-мишеней, позволит успешно использовать подход «сетевой фармакологии» в терапии коморбидных заболеваний. Приводятся примеры успешного использования такого лечения при некоторых полипатиях (фармакологический агонист PPARα фенофибрат, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы симвастатин при ОА, РА и псориазе). Обсуждается реальность этих подходов в терапии ДАОА. В частности, приводится пример использования в пилотных исследованиях донатора метильной группы адеметионина.

диабет-ассоциированный остеоартрит, коморбидность, сахарный диабет 2 типа, остеоартрит, генетика, иммунопатогенез

1. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Перспективные направления терапии остеоартроза // Научно-практическая ревматология, 2014. Т. 52, №3. C. 247-250. [Alekseeva L.I., Zaytseva E.M. Perspective directions of osteoarthritis therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2014, Vol. 52, no. 3, pp. 247-250. (In Russ.)]

2. Анкудинов А.С. Проблемы сердечно-сосудистой коморбидности при остеоартрозе // Современные проблемы ревматологии, 2013. № 5. С. 22-31. [Ankudinov A.S. Problems of cardiovascular comorbidity in osteoarthritis. Sovremennye problemy revmatologii = Modern Problems Rheumatology, 2013, no. 5, pp. 22-31. (In Russ.)]

3. Ансари Н.А., Рашид З. Неферментативное гликирование белков: от диабета до рака // Биомедицинская химия, 2010. Т. 56, № 2. С. 168-178. [Ansari N.A., Rashid Z. Non-enzymatic glycation of protein: From diabetes to cancer. Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2010, Vol. 56, no. 2, pp. 168-178. (In Russ.)]

4. Асфандиярова Н.С.,Низов А.А., Нехаева Т.И., Сакаева Н.А., Филатова Т.Е., Журавлева Н.С., Трунина Т.П. Остеоартроз у больных сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив, 2013. № 5. С. 44-47. [Asfandiiarova N.S., Nizov A.A., Nekhaeva T.I., Sakaeva N.A., Filatova T.E., Zhuravleva N.S., Trunina T.P. Osteoarthritis in patients with type 2 diabetes. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archives, 2013, no. 5, pp. 44-47. (In Russ.)]

5. Бабаева А.Р., Тарасов А.А., Безбородова Т.А., Захарьина О.Н. Концепция системного воспаления в патогенезе диабетической ангиопатии // Вестник Волгму, 2010. № 1 (33). С. 3-8. [Babaeva A.R., Tarasov A.A., Bezborodov T.A., Zakharina O.N. Concept of systemic inflammation in diabetic angiopathy pathogenesis. Vestnik Volgmu = Bulletin of Volgograd State Medical University, 2010, no. 1 (33), pp. 3-8. (In Russ.)]

6. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Генетические основы сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет, 2013. № 4. С. 11-15. [Bondar I.A., Shabelnikova O.Yu. Genetic framework of type 2 diabetes mellitus. Sakharnyy diabet = Diabetes, 2013, no. 4, pp. 11 -15. (In Russ.)]

7. Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания – ничего не стоит на месте // Украинский ревматологический журнал, 2014. № 56. С. 4-10. [Golovach I.Yu., Osteoarthritis: fundamental and applied aspects of the etiopathogenesis of the disease - nothing stands still. Ukrainskiy revmatologicheskiy zhurnal = Ukrainian Journal of Rheumatology, 2014, no. 56, pp. 4-10. (In Russ.)]

8. Головкина Е.С. Течение гонартроза и коксартроза на фоне сахарного диабета // Боль. Суставы. Позвоночник, 2012. Т. 4, № 8. С. 34-38. [Golovkina Е.S. Clinical course of gonarthrosis and coxarthrosis following diabetes mellitus. Bol`. Sustavy. Pozvonochnik = Pain. Joints. Spine, 2012, Vol. 4, no. 8, pp. 34-38. (In Russ.)]

9. Денисов Л.Н., Насонова В.А. Ожирение и остеоартроз // Научно-практическая ревматология, 2010. № 3. С. 48-55. [Denisov L.N., Nasonov V.A. Obesity and osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2010, no. 3, pp. 48-55. (In Russ.)]

10. Забелло Т.В., Мироманов А.М., Мироманова Н.А. Генетические аспекты остеоартрита // Фундаментальные исследования, 2015. № 1. С. 10-15. [Zabello T.V., Miromanov A.M., Smirnova N.A. Genetic aspects of development of an osteoarthrosis. Fundamental`nye issledovaniya = Fundamental Research, 2015, no. 1, pp. 10-15. (In Russ.)]

11. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска сердечно-сосудистых катастроф // Российский медицинский журнал, 2003. № 6. С. 331-337. [Lupanov V.P. Obesity is as risk factor for cardiovascular events. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal, 2003, no. 6, pp. 331-337. (In Russ.)]

12. Наумов А.В., Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Шамуплова М.М., Мендель О.А., Лучихина А.В. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания.Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимосвязи.Оптимизация терапии // Профилактическая медицина, 2010. № 3. С. 35-41. [Naumov A.V., Vertkin A.L., Alekseeva L.I., Shamuplova M.M., Mendel O.A., Luchikhina A.V. Osteoarthrosis and cardiovascular diseases. Overall risk factors and clinical and pathogenetic relationship. Therapy optimization. Profilakticheskaya meditsina = Preventive Medicine, 2010, no. 3, pp. 35-41. (In Russ.)]

13. Нелаева А.А., Хасанова Ю.В., Хоботова Е.С. Роль провоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании микро- и макроангиопатий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Ангиология и сосудистая хирургия, 2013. Т. 19, № 3. С. 9-13. [Nelaeva A.A., Khasanov Yu.V., Khobotova E.S. The role of inflammatory cytokines in the development and progression of micro- and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya = Angiology and Vascular Surgery, 2013, Vol. 19, no. 3, pp. 9-13. (In Russ.)]

14. Прудникова М.А. Роль хронического вялотекущего воспаления в развитии микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение, 2013. № 3. С. 106-110. [Prudnikova M.A. Role of chronic low-grade inflammation in the development of the complications of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Endocrinology News, Opinions, and Training, 2013, no. 3, pp. 106-110. (In Russ.)]

15. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии человека // Медицинская генетика, 2008. № 9. С. 3-9. [Puzyrev V.P. Genetic view on the phenomenon of combined pathology in human. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2008, no. 9, pp. 3-9. (In Russ.)]

16. Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликотоксичность и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе // Клиническая медицина, 2013. Т. 91, № 3. С. 15-20. [Titov V.N., Khokhlova N.V., Shiryaeva J.K. Glucose, glucotoxins, and protein glycation products: the role in the pathogenesis. Klinicheskaya meditsina = Clinical Medicine, 2013, Vol. 91, no. 3, pp. 15-20. (In Russ.)]

17. Тюрин А.В., Хусаинова Р.И., Давлетшин Р.А., Хуснутдинова Э.К. Современные представления о патогенезе и генетике остеоартрита // Медицинская генетика, 2013. № 3. С. 3-10. [Tyurin A.V., Khusainova R.I., Davletshin R.A., Khusnutdinova E.K. Modern views on the pathogenesis and genetics of osteoarthritis. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics, 2013, no. 3, pp. 3-10. (In Russ.)]

18. Успенская ЮА., Горина Я.В., Салмин В.В., Кувачева Н.В., Фурсов А.А., Пожиленкова Е.А., Салмина А.В. Рецепторы конечных продуктов гликирования белков RAGE: лиганды, биологические эффекты и роль в нейродегенерации // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина, 2014. Т. 12, № 4. С. 68-76. [Uspenskaya Yu.A., Gorina Ya.V., Salmin V.V., Kuvacheva N.V., Fursov A.A. Pozhilenkova E.A., Salmina A.V. Receptors glycation end product of proteins RAGE: Ligands, biological effects and role in development of neurodegeneration. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina = Bulletin of the Novosibirsk State University. Series: Biology, Clinical Medicine, 2014, Vol. 12, no. 4, pp. 68-76. (In Russ.)]

19. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению остеоартроза. Ассоциация ревматологов России, 2013. 19 c. [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis]. Rheumatologists Association of Russia, 2013. 19 p.

20. Четина Е.В. Механизмы эмбриогенеза при остеоартрозе: роль дифференцировки хондроцитов в резорбции суставного хряща // Научно-практическая ревматология, 2010. № 3. С. 65-77. [Cetina E.V. The mechanisms of embryogenesis in osteoarthritis: the role of differentiation of chondrocytes in resorption of articular cartilage. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2010, no. 3, pp. 65-77. (In Russ.)]

21. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания – актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 1. С. 7-12. [Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Comorbid diseases as an important problem of clinical medicine. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = The Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 1, pp. 7-12. (In Russ.)]

22. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Узловая терапия – новая возможность лечения коморбидных заболеваний // Сибирский медицинский журнал, 2014. Т. 29, № 4. С. 13-21. [Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Hub therapy as a new opportunity for treatment of comorbid diseases. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = The Siberian Medical Journal, 2014, Vol. 29, no. 4, pp. 13-21. (In Russ.)]

23. Ширинский И.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Клинико-иммунологическая характеристика диабет-ассоциированного остеоартрита // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 1. С. 87-93. [Shirinsky I.V., Kalynovskaya N.Yu., Shirinsky V.S. Clinical and immunological characteristics of diabetes associated osteoarthritis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 87-93. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-1-87-92

24. Ширинский И.В., Сазонова О.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Клиническая эффективность и безопасность применения адеметионина у больных диабет-ассоциированным остеоартритом: перекрестное пилотное исследование // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 6. С. 553-560. [Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Kalinovskaya N.Yu., Shirinsky V.S. Clinical efficacy and safety of ademetionine in patients with

25. diabetes associated osteoarthritis: a cross-over pilot study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 6, pp. 553-560. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-6-553-560

26. Ширинский И.В., Сазонова О.В., Калиновская Н.Ю., Ширинский В.С. Коморбидность, метилирование ДНК и аутоиммунитет при диабет-ассоциированном остеоартрите: поисковое исследование // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 4. С. 327-334. [Shirinsky I.V., Sazonova O.V., Kalynovska N.Yu., Shirinsky V.S. Comorbidity, DNA methylation and autoimmunity in diabetes associated osteoarthritis: an exploratory study. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 4, pp. 327-334. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2015-4-327-334

27. Aaron G., Day-Williams, Southam L., Panoutsopoulou K., Nigel W.A. Variant in MCF2L Is Associated with Osteoarthritis. Am. J. Hum. Genet, 2011, Vol. 89, no. 3, pp. 446-450.

28. Ahmed N., Thornalley P.J. The role of advanced glycation end products in pathogenesis of diabetes complications. RMJ, 2009, no. 9, p. 642.

29. Ala-Kokko L., Baldwin C.T., Moskowitz R.W., Prockop D.J. Single base mutation in the type II procollagen gene (COL2A1) as a cause of primary osteoarthritis associated with a mild chondrodysplasia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, Vol. 87, no. 17, pp. 6565-6568.

30. Alsalameh S., Jahn B., Krause A., Kalden J.R., Burmester G.R. Antigenicity and accessory cell function of human articular chondrocytes. J. Rheumatol., 1991, Vol. 18, no. 3, pp. 414-421.

31. Ashish R.S., Supriya J., Sang-Soo L., Ju-Suk N. Interplay between Cartilage and Subchondral Bone Contributing to Pathogenesis of Osteoarthritis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 10, pp. 19805-19830.

32. Barabási A.L. Network Medicine – From Obesity to the “Diseasome”. N. Engl. J. Med., 2007, no. 357, pp. 404-407.

33. Battaglia M., Gregori S., Bacchetta R., Roncarolo M.G. Tr1 cells: from discovery to their clinical application. Semin. Immunol., 2006, Vol. 18, no. 2, pp. 120-127.

34. Berenbaum F. Diabetes – induced ostheoarthritis from a new paradigm to a new phenotype. Ann. Rheum. Diseases, 2011, Vol. 70, no. 8, pp. 1354-1356.

35. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not ostearthrosis!). Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 1, pp. 16-21.

36. Bruyère O., Cooper C., Pelletier J.P., Branco J., Luisa Brandi M., Guillemin F., Hochberg M.C., Kanis J.A., Kvien T.K., Martel-Pelletier J., Rizzoli R., Silverman S., Reginster J.Y. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin. Arthritis Rheum., 2014, Vol. 44, no. 3, pp. 253-263.

37. Chen Y.J., Sheu M.L., Tsai K.S., Yang R.S., Liu S.H. Advanced glycation end products induce peroxisome proliferator-activated receptor γ down-regulation-related inflammatory signals in human chondrocytes via Toll-like receptor-4 and receptor for advanced glycation end products. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 6, pp. e66611.

38. Cheng S., Afif H., Martel-Pelletier J., Benderdour M., Pelletier J., Hilal G., Haraoui P., Raynauld J., Choquette D., Fahmi H. Association of polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor γ gene and osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis., 2006, Vol. 65, no. 10, pp. 1394-1397.

39. Conde J., Scotece M., Gomez R., Lopez V., Gomez-Reino J.J., Gualillo O. Adipokines and Osteoarthritis: Novel Molecules Involved in the Pathogenesis and Progression of Disease. Arthritis, 2011, no. 203901.

40. Davies-Tuck M.L., Wang Y., Wluka A.E., Berry P.A., Giles G.G., English D.R., Cicuttini F.M. Increased fasting serum glucose concentration is associated with adverse knee structural changes in adults with no knee symptoms and diabetes. Maturitas., 2012, Vol. 72, no. 4, pp. 373-378.

41. de Lange-Brokaar B.J., Ioan-Facsinay A., van Osch G.J., Zuurmond A.M., Schoones J., Toes R.E., Huizinga T.W., Kloppenburg M. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis Cartilage, 2012, Vol. 20, no. 12, pp. 1484-1499.

42. Dong Zhan, Pongsak Yuktanandana, Wilai Anomasiri, Aree Tanavalee, Sittisak Honsawek. Association of adiponectin +276G/T polymorphism with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014, Vol. 22, p. S237.

43. Felson D.T. Osteoarthritis as a disease of mechanics. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 1, pp. 10-15.

44. Ghoussaini M., Meyre D., Lobbens S., Charpentier G., Clément K., Maïté Tauber M., Weill J., Froguel P. Implication of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma 2 gene in type 2 diabetes and obesity in the French population. BMC Med Genet, 2005, no. 6, p. 11.

45. Goldring M.B., Marcu K.B. Epigenomic and microRNA-mediated regulation in cartilage development, homeostasis, and osteoarthritis. Trends Mol. Med., 2012, Vol. 18, no. 2, pp.109-118.

46. Gonzalez A. Osteoarthritis year 2013 in review: genetics and genomics. Osteoarthritis Cartilage, 2013, Vol. 21, no. 10, pp. 1443-1551.

47. Guo-Hua Yuan, Kayo Masuko-Hongo, Tomohiro Kato, Kusuki Nishioka. Immunologic intervention in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism, 2003, Vol. 48, no. 3, pp. 602-611.

48. Han L., Song J.H., Yoon J.H., Park Y.G., Lee S.W., Choi Y.J., Nam S.W., Lee J.Y., Park W.S. TNF-α and TNF-β Polymorphisms are associated with susceptibility to osteoarthritis in a Korean population. Korean J. Pathol., 2012, Vol. 46, no. 1, pp. 30-37.

49. Han Z., Liu Q., Sun C., Li Y. The interaction between obesity and RAGE polymorphisms on the risk of knee osteoarthritis in Chinese population. Cell Physiol. Biochem., 2012, Vol. 30, no. 4, pp. 898-904.

50. King K.B., Rosenthal A.K. The adverse effects of diabetes on osteoarthritis: update on clinical evidence and molecular mechanisms. Osteoarthritis Cartilage, 2015, Vol. 23, no. 6, pp. 841-849.

51. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C., Arden N.K., Berenbaum F., Bierma-Zeinstra S.M., Hawker G.A., Henrotin Y., Hunter D.J., Kawaguchi H., Kwoh K., Lohmander S., Rannou F., Roos E.M. Underwood OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014, Vol. 22, no. 3, pp. 363-388.

52. Meulenbelt I., Bijkerk C., Breedveld F.C., Slagboom P.E. Genetic linkage analysis of 14 gene loci in a family with autosomal dominant osteoarthritis without dysplasia. Journal of Medical Genetics, 1997, Vol. 34, no. 12, pp. 1024-1027.

53. Meulenbelt I., Bos S.D., Kloppenburg M., Lakenberg N., Houwing-Duistermaat J.J., Watt I., de Craen A.J., van Duijn C.M., Slagboom P.E. Interleukin-1 gene cluster variants with innate cytokine production profiles and osteoarthritis in subjects from the Genetics, Osteoarthritis and Progression Study. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 4, pp. 1119-1126.

54. Näkki A., Kouhia S.T., Saarela J., Harilainen A., Tallroth K., Videman T., Battié M.C., Kaprio J., Peltonen L., Kujala U.M. Allelic variants of IL1R1 gene associate with severe hand osteoarthritis. BMC Med. Genet., 2010, no. 11, p. 50.

55. Pessler F., Chen L.X., Dai L., Gomez-Vaquero C., Diaz-Torne C. A histomorphometric analysis of synovial biopsies from individuals with Gulf War Veterans Illness and joint pain compared to normal and osteoarthritis synovium. Clinical Rheumatology, 2008, Vol. 27, no. 9, pp. 1127-1134.

56. Petrovič M.G., Steblovnik K., Peterlin B., Petrovic D. The - 429 T/C and - 374 T/A gene polymorphisms of the receptor of advanced glycation end products gene are not risk factors for diabetic retinopathy in Caucasians with Type 2 Diabetes. Вiomed. Rep., 2014, Vol. 2, no. 2, pp. 229-232.

57. Peunpatom R.A., Victor T.W. Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analysis of NHANES III data. Postgrad. Med., 2009, Vol. 121, no. 6, pp. 9-20.

58. Rahman M.M., Cibere J., Anis A.H., Goldsmith G.H., Jacek A.K. Risk of type 2 diabetes among osteoarthritis patients in a prospective longitudinal study. International Journal of Rheumatology, Vol. 2014, no. 620920.

59. Ramya K., Radha V., Ghosh S., Majumder P.P., Mohan V. Genetic variations in the FTO gene are associated with type 2 diabetes and obesity in south Indians (CURES-79). Diabetes Technol Ther., 2011, Vol. 13, no. 1, pp. 33-42.

60. Rosa S.C., Gonçalves J., Judas F., Mobasheri A., Lopes C., Mendes A.F. Impaired glucose transporter-1 degradation and increased glucose transport and oxidative stress in response to high glucose in chondrocytes from osteoarthritic versus normal human cartilage. Arthritis Res Ther., 2009, Vol. 11, no. 3, p. 80.

61. Rosa S.C., Rufino A.T., Judas F., Tenreiro C., Lopes M.C., Mendes A.F. Expression and function of the insulin receptor in normal and osteoarthritic human chondrocytes: modulation of anabolic gene expression, glucose transport and GLUT-1 content by insulin. Osteoarthritis Cartilage, 2011, Vol. 19, no. 6, pp. 719-727.

62. Rosa S.C., Rufino A.T., Judas F.M., Tenreiro C.M., Lopes M.C., Mendes A.F. Role of glucose as a modulator of anabolic and catabolic gene expression in normal and osteoarthritic human chondrocytes. J. Cell Biochem., 2011, Vol. 112, no. 10, pp. 2813-2824.

63. Salwa Sokkar, Jehan A. El-Sharnouby, AmalHelmy, Amal El-Bendary, Laila Sayed Ahmad, Kamal Okasha. Role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma2 (PPAR-γg2) Gene Polymorphism in Type 2 Diabetes Mellitus. European Journal of General Medicine, 2009, Vol. 6, no. 2, pp. 78-86.

64. Schett G., Kleyer A., Perricone C., Sahinbegovic E., Iagnocco A., Zwerina J., Lorenzini R., Aschenbrenner F., Berenbaum F., D’Agostino M.A., Willeit J., Kiechl S. Diabetes is an independent predictor for severe osteoarthritis: results from a longitudinal cohort study. Diabetes Care, 2013, Vol. 36, no. 2, pp. 403-409.

65. Sellam J., Berenbaum F.Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine, 2013, Vol. 80, no. 6, pp. 568-573.

66. Solovieva T., Vehmas P., Leino-Arjas A. Hirvonen. Adipose tissue associated genes in hand osteoarthritis in Finnish women. Osteoarthritis and Cartilage, 2014, Vol. 22, p. S237.

67. Stürmer T., Brenner H., Koenig W., Günther K.P. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C reactive protein. Ann Rheum Dis., 2004, Vol. 63, no. 2, pp. 200-205.

68. Tawonsawatruk T., Changthong T., Pingsuthiwong S., Trachoo O., Sura T., Wajanavisit W. A genetic association study between growth differentiation factor 5 (GDF 5) polymorphism and knee osteoarthritis in Thai population. J. Orthop. Surg. Res., 2011, no. 6, p. 47.

69. Toncheva A., Remichkova M., Ikonomova K., Dimitrova P., Ivanovska N. Inflammatory response in patients with active and inactive osteoarthritis. Rheumatol. Int., 2009, Vol. 29, no. 10, pp. 1197-1203.

70. Tuomi T., Santoro N., Caprio S., Cai M., Weng J., Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet., 2014, Vol. 383, no. 9922, pp. 1084-1094.

71. Vlad S.C., Neogi T., Aliabadi P., Fontes J.D., Felson D.T. No association between markers of inflammation and osteoarthritis of the hands and knees. J. Rheumatol., 2011, Vol. 38, no. 8, pp. 1665-1670.

72. Weedon M.N., McCarthy M.I., Hitman G., Walker M., Groves C.J., Zeggini E., Rayner N.W., Shields B., Owen K.R., Hattersley A.T. Combining information from common type 2 diabetes risk polymorphisms improves disease prediction. PLoS Med., 2006, Vol. 3, no. 10, p. e374.

73. Wenquan Niu, Yue Qi, Zhijun Wu, Yan Liu, Dingliang Zhu, Wei Jin. A meta-analysis of receptor for advanced glycation end products gene: Four well-evaluated polymorphisms with diabetes mellitus. Mol. Cell Endocrinol., 2012, Vol. 358, no. 1, pp. 9-17.

74. Yajnik C.S., Janipalli C.S., Bhaskar S., Kulkarni S.R., Freathy R.M., Prakash S., Mani K.R., Weedon M.N., Kale S.D., Deshpande J., Krishnaveni G.V., Veena S.R., Fall C.H., McCarthy M.I., Frayling T.M., Hattersley A.T., Chandak G.R. FTO gene variants are strongly associated with type 2 diabetes in South Asian Indians. Diabetologia, 2009, Vol. 52, no. 2, pp. 247-252.

75. Zeggini E., Panoutsopoulou K., Southam L., Rayner N.W., Day-Williams A.G., Lopes M.C. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study. Lancet., 2012, Vol. 380, no. 9844, pp. 815-823.

76. Zheru D., Peiliang F., Yuli W., Haishan W., Qirong Q., Xiaohua L., Hui Z., Bo W., Qiwei F. Association of PPARγ gene polymorphisms with osteoarthritis in a southeast Chinese population. J. Genet., 2014, Vol. 93, no. 3, pp. 719-723.