МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ КИШЕЧНОАССОЦИИРОВАННОЙ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО СОЦИАЛЬНОГО СТРЕССА

Стресс-индуцированная иммунная дисрегуляция является фактором риска развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний, однако механизмы такого влияния на сегодняшний момент в полной мере не известны.

Мы изучили уровень экспрессии мРНК NR3C1и Adrβ2-рецепторов, провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-17α, Nlrp3-субъединицы инфламмасомы, а также выявили особенности распределения RORγt +, FoxP3+, LMP2+, XBP1+ лимфоцитов в КАЛТ крыс в условиях ХСС.

Эксперимент проводили на самках крыс линии Вистар в возрасте 5-6 месяцев. Для определения уровня экспрессии мРНК генов-мишеней проводили ОТ-ПЦР в реальном времени на амплификаторе CFX96™ Real-Time PCR Detection Systems («Bio-Rad Laboratories, Inc.», США). Относительный уровень экспрессии вышеуказанных генов оценивали по методу ΔΔCt, нормализуя по референс-гену GAPDH. Иммунопозитивные лимфоциты были идентифицированы с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител.

Развитие ХСС приводит к снижению уровня экспрессии мРНК Nr3c1 иAdrβ2-рецепторов в клетках КАЛТ и сопровождается однонаправленной динамикой по увеличению транскрипционной активности генов провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-17α и Nlrp3-инфламмасомы. Данные изменения сопровождаются снижением соотношения FoxP3+/RORγt + клеток, свидетельствуя о доминировании Th17-дифференцировки на фоне супрессорной недостаточности. Развитие ХСС сопровождалось однонаправленной тенденцией по увеличению общего количества LMP2+ лимфоцитов и снижению плотности популяции ХВР1+ клеток в лимфоидных структурах подвздошной кишки крыс.

События, происходящие в КАЛТ в условиях ХСС, противоречат классической парадигме стресса и провоцируют не иммуносупрессию, а выраженную активацию иммунной системы и воспалительный процесс. 

1. Angelina M., Lafaille J.B., Lafaille J.J. Induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells in Immune Tolerance. Annu. Rev. Immunol., 2012, Vol. 30, pp. 733-758.

2. Basler M., Kirk C., Groettrup M. The immunoproteasome in antigen processing and other immunological functions. Curr. Opin. Immunol., 2013, Vol. 1, pp. 74-80.

3. Dupaul-Chicoine J., Yeretssian G., Doiron K. Control of intestinal homeostasis, colitis, and colitis-associated colorectal cancer by the inflammatory caspases. Immunity, 2010, Vol. 32, pp. 367-378.

4. Frank M.G., Hershman S.A., Weber M.D. Chronic exposure to exogenous glucocorticoids primes microglia to pro-inflammatory stimuli and induces NLRP3 mRNA in the hippocampus. Psychoneuroendocrinology, 2014, Vol. 40, pp. 191-200.

5. Glimcher L. XBP1: the last two decades. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, pp. 67-71.

6. Guereschi M.G., Araujo L.P., Maricato J.T. Beta2-adrenergic receptor signaling in CD4+Foxp3+ regulatory T cells enhances their suppressive function in a PKA-dependent manner. Eur. J. Immunol., 2013, Vol. 43, no. 4, pp. 1001-1012.

7. Hong M. Imbalance between Th17 and T-reg cells may play an important role in the development of chronic unpredictable mild stress-induced depression in mice. Neuroimmunomodulation, 2013, Vol. 20, no. 1, pp. 39-50.

8. Huber S., Gagliani N., Flavell R. Life, death, and miracles: Th17 cells in the intestine. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, pp. 2238-2245.

9. Iglesias-Rey M., Barreiro-de Acosta M., Caamaño-Isorna F. Psychological factors are associated with changes in the health-related quality of life in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2014, Vol. 20, no. 1, pp. 92-102.

10. Jung S., Wang Y., Kim T. Molecular mechanisms of repeated social defeat-induced glucocorticoid resistance: Role of microRNA. Brain Behav. Immun., 2015, Vol. 44, pp. 195-206.

11. Meijsing S.H., Pufall M.A., So A.Y. DNA Binding Site Sequence Directs Glucocorticoid Receptor Structure and Activity. Science, 2009, Vol. 324, no. 5925, pp. 407-410.

12. Meng G., Strober W. New insights into the nature of autoinflammatory diseases from mice with Nlrp3 mutations. Eur. J. Immunol., 2010, Vol. 40, pp. 649-653.

13. Powell D., Sloan K., Bailey M. Social stress sup-regulates inflammatory gene expression in the leukocyte transcriptom aβ-adrenergic induction of myelopoiesis. PNAS, 2013, Vol. 3, pp. 1-6.

14. Sanders M. The Beta2-Adrenergic Receptoron T and B Lymphocytes: Do We Understand It Yet? Brain Behav. Immun., 2012, Vol. 26, no. 2, pp. 195-200.

15. Todd D., Lee A., Glimcher L. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity. Nat. Rev. Immunol., 2008, Vol. 9, pp. 663-674.

16. Topol I., Kamyshny A. Study of expression of TLR2, TLR4 and transcription factor NF-kB structures of GALT of rats in the conditions of the chronic social stress and modulation of structure of intestinal microflora. Geor Gian Medicalnews, 2013, Vol. 12, no. 225, pp. 115-122.

17. Visekruna A., Slavova N., Dullat S., Grone J., Kroesen A., Ritz J., Buhr H., Steinhoff U. Expression of catalytic proteasome subunits in the gut of patients with Crohn’s disease. Int. J. Colorect. Dis., 2009, Vol. 10, pp. 1133-1139.