МЕХАНИЗМЫ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

Резюме.  Изучена  способность  аутологичных  и  аллогенных  мезенхимальных  стволовых  клеток ранних  пассажей,  выделенных  из  костного  мозга  пациентов  с  рассеянным  склерозом,  ингибировать пролиферацию митоген/миелин-стимулированных Т-клеток памяти. Установлено, что степень выраженности  иммуносупрессивного  действия  мезенхимальных  стволовых  клеток  на  миелининдуцированную  пролиферацию  Т-лимфоцитов  достоверно  превышает  аналогичный  показатель по отношению к митоген-стимулированной пролиферации, что свидетельствует о возможной патогенетической  способности  мезенхимальных  стволовых  клеток  супрессировать  пролиферацию миелин-специфических  эффекторных  лимфоцитов.  Определены  механизмы  иммунорегуляторного  эффекта  мезенхимальных  стволовых  клеток.  Показано,  что  как  растворимые  факторы,  так и клеточно-опосредованное взаимодействие могут быть вовлечены в супрессивную активность мезенхимальных стволовых клеток. При этом растворимые посредники иммунорегуляторных свойств мезенхимальных стволовых клеток – простагландин Е2 и индолеамин 2,3-диоксигеназа – конститутивно ими не продуцируются, а требуют паракринного сигнала от Т-лимфоцитов. Полученные результаты могут быть использованы для индивидуального подхода к оценке иммуномодулирующих свойств мезенхимальных стволовых клеток и дальнейшего применения клеточных культур в патогенетической терапии рассеянного склероза.

1. Зафранская М.М., Федулов А.С., Нижегородова Д.Б., Мотузова Я.М., Юркевич М.Ю., Багатка С.С., Миланович Н.Ф. Влияние мезенхимальных стволовых клеток на пролиферацию Т-клеток памяти у пациентов с рассеянным склерозом // Вести Нац. Акад. Наук Беларуси. – 2010. – № 3. – C. 24-31.

2. Нижегородова Д.Б., Эберль М., Зафранская М.М. Современные аспекты иммунопатогенеза рассеянного склероза // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2005. – № 2. – С. 44-55.

3. Bai L., Lennon D., Eaton V., Maier K., Caplan A., Miller S., Miller R. Human bone marrowderived mesenchymal stem cells induce Th2-polarized immune response and promote endogenous repair in animal models of multiple sclerosis // Glia. – 2009. – Vol. 57, N 11. – P. 1192-1203.

4. Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M., Milanesi M., Lonqoni P., Matteucci P., Grisanti S., Gianni A. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli // Blood. – 2002. – Vol. 99. – P. 3838-3843.

5. English R., Ryan J., Tobin L., Murphy M., Barry F., Mahon B. Cell contact, PGE2 and TGF beta 1 play non-redundant roles in human mesenchymal stem cell induction of CD4+CD25HighFOXP3+ regulatory T cеlls // Clinical and Experimental Immunology. – 2009. – Vol.156. – P. 149-160.

6. Gerdoni E., Gallo B., Casazza S., Musio S., Bonanni I., Pedemonte E., Manteqazza R., Frassoni F., Mancardi G., Pedotti R., Uccelli A. Mesenchymal stem cells effectively modulate pathogenic immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis // Ann. Neurol. – 2007. – Vol. 61, N 3. – P. 219-227.

7. Glenie S., Soeiro I., Dyson P., Lam E., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells. Blood 2005; 105:2821-2827.

8. Hafler D. Multiple sclerosis // The journal of clinical investigation. – 2004. – Vol. 113, N 6. – Р. 788-794.

9. Holmoy T. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: concepts and controversies // Acta Neurol. Scand. – 2007. – N 115. – Р. 39-45.

10. Hwu P., Du M., Lapointe R., Do M., Taylor M., Young H. Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T-cell proliferation // J. Immunol. – 2000. – Vol. 164, N 7. – P. 3596-3599.

11. Karussis D., Kassis I., Kurkalli B., Slavin S. Immunomodulation and neuroprotection with mesenchymal bone marrow stem cells (MSCs): a proposed treatment for multiple sclerosis and other neuroimmunological/neurodegenerative diseases // J. Neurol. Sci. – 2008. – Vol. 265, N 1-2. – Р. 131-135.

12. Koehler N., Genain C., Giesser B., Hauser S. The human T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein: a multiple sclerosis family-based study // J. Immunol. – 2002. – № 168. – Р. 5920-5927.

13. Krampera M., Franchini M., Pizzolo G., Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use // Blood Transfus. – 2007. – Vol. 5. – P. 120-129.

14. Meisel R., Zibert A., Laryea M., Gobel U., Daubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation // Blood. – 2004. – Vol. 103, N 12. – Р. 4619-4621.

15. Mellor A. Indoleamine 2,3 dioxygenase and regulation of T cell immunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2005. – Vol. 338. – P. 20-24.

16. Muller A., Prendergast G.C. Indoleamine 2,3-dioxygenase in immune suppression and cancer // Current Cancer Drug Targets. – 2007. – Vol. 7. – P. 31-40.

17. Nauta А., Fibbe W. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells // Blood. – 2007. – Vol. 110. – P. 3499-3506.

18. Pender M., Wolfe N. Prevention of autoimmune attack and disease progression in multiple sclerosis: current therapies and future prospects // Intern. Med. J. – 2002. – Vol. 32, N 11. – Р. 554-563.

19. Prevosto C., Zancolli M., Canevali P., Zocchi M., Poggi A. Generation of CD4+/CD8+ regulatory T cells upon mesenchymal stem cell-lymphocyte interaction // Нaematologica. – 2007. – Vol. 92. – Р. 321-326.

20. Rasmusson I., Ringden O., Sundberg B., Le Blank K. Mesenchymal stem cell inhibit lymphocytes proliferation by mitogens and alloantigens by different mechanisms // Exp. Cell. Res. – 2005. – Vol. 305. – Р. 33-41.

21. Ryan J., Barry F., Murphy J., Mahon B. Interferon-γ does not break, but promotes the immunosuppressive capacity of adult human mesenchymal stem cells // Clin. Exp. Immunol. – 2007. – Vol. 149. – P. 353-363.

22. Shi Y., Hu G., Su J., Li W., Chen Q., Shou P., Xu C., Chen X., Huang Y., Zhu Z., Huang X., Han X., Xie N., Ren G. Mesenchymal stem cells: a new strategy for immunosuppression and tissue repair // Cell Research. – 2010. – Vol. 20. – P. 510-518.

23. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis // Annual review immunology. – 2005. – N 23. – Р. 683-747.

24. Steinman L. Immunotherapy of multiple sclerosis: the end of the beginning // Curr. Opin. Immunol. – 2001. – Vol. 13, N 5. – Р. 597-600.

25. Tilley S., Coffman T., Koller B. Mixed message: modulation of inflamation and immune responses by prostaglandins and thromboxane // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P. 15-19.

26. Tyndall A., Uccelli A. Multipotent mesenchymal stromal cells for autoimmune diseases: teaching new dogs old tricks // Bone Marrow Transplant. – 2009. – Vol. 43, N 11. – Р. 821-828.

27. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. – 2008. – Vol. 8, N 9. – P. 726-736.

28. Zafranskaya M., Oschmann P., Engel R., Weishaupt A., van Noort J., Jomaa H., Eberl M. Interferon-β therapy reduce CD4+ and CD8+ T-cell reactivity in multiple sclerosis // Immunology. – 2007. – Vol. 121, N 1. – P. 29-39.

29. Zappia E., Casazza S., Pedemonte E., Benvenuto F., Bonanni I., Gerdoni E., Giunti D., Ceravolo A., Cazzanti F., Frassoni F., Mancardi G., Uccelli A. Mesenchymal stem cells ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis inducing T cell anergy // Blood. – 2005. – Vol. 106, N 5. – P. 1755-1761.

30. Zhang J., Li Y., Chen J., Cui Y., Lu M., Elias S., Mitchell J. Human bone marrow stromal cell treatment improves neurological functional recovery in EAE mice // Exp. Neurol. – 2005. – Vol. 195. – P. 16-26.