РОЛЬ В-КЛЕТОК И ФОРМИРОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Цель работы: Проанализировать особенности В-клеточного иммунного ответа и формирование иммунологической памяти у людей после вакцинации против вируса папилломы человека и при естественном заражении, а также оценить эффективность различных типов вакцин, режимов вакцинации и факторов, влияющих на длительность защиты от вируса папилломы человека

Материалы и методы: Литературный обзор включает в себя анализ научных работ из баз данных PubMed, Embase, eLIBRARY, «КиберЛенинка» и Web of Science, CNKI и MEDLINE. Период поиска охватывал публикации с 2000 по 2023 год с упором на последнее десятилетие. Использовались ключевые слова и их комбинации: «HPV vaccine», «B cell memory», «memory B cells», «humoral immunity», «long-term immunity», «immunological memory», «plasma cells», «Gardasil», «Cervarix».

Критерии включения и исключения

В анализ включались оригинальные исследования (рандомизированные контролируемые, когортные исследования) и систематические обзоры, посвященные изучению гуморального иммунного ответа, динамики специфических антител и популяций B-лимфоцитов памяти после вакцинации против ВПЧ у людей. Критериями исключения служили: публикации не на английском или русском языках; исследования, сфокусированные исключительно на T-клеточном иммунитете; работы, выполненные только на животных моделях; тезисы конференций и нерецензируемые статьи.

Процедура отбора

Отбор проводился в два этапа. На первом этапе производилась оценка релевантности по заголовку и аннотации. На втором этапе проводился полнотекстовый анализ статей, прошедших первичный фильтр, для окончательной проверки соответствия критериям включения. В итоговую подборку вошли 55 публикаций, наиболее полно отражающие современные представления о роли B-клеток в поствакцинальном иммунитете против ВПЧ.

Введение: Вирус папилломы человека (ВПЧ) является основной причиной рака шейки матки. Существуют три вакцины: «Церварикс» (бивалентная), «Гардасил-4» (квадривалентная) и «Гардасил-9» (новалентная), которые эффективны более чем на 90%. Вакцинация снижает риск развития рака шейки матки и других раков, связанных с ВПЧ. В 2020 году ВОЗ запустила глобальную стратегию по ликвидации рака шейки матки как важной проблемы здоровья населения.

Результаты: Эффективность вакцин против ВПЧ подтверждена клиническими и популяционными исследованиями. Вакцина 4vHPV снижает частоту остроконечных кондилом на 76%, а профилактика рака шейки матки у молодых женщин достигает 53-57%. В Финляндии вакцинация показала 100% защиту от ВПЧ-ассоциированного рака у вакцинированных по сравнению с невакцинированными. Схемы с двумя и тремя дозами обеспечивают сопоставимую защиту, а однодозовый режим в ряде исследований демонстрирует эффективность 89-100%. Оптимальный иммунный ответ достигается при вакцинации детей 9-13 лет с двумя дозами. Адъюванты усиливают антительный и B-клеточный ответ, что важно для иммунологической памяти. Такая эффективность создает предпосылки для расширения применения однодозового режима, что поможет повысить охват вакцинацией и снизить затраты на программы профилактики рака шейки матки.

Выводы: Несмотря на признаки того, что одна доза вакцины против ВПЧ обеспечивает хорошую защиту от предраковых поражений, уровень антител при одной дозе ниже, чем после двух или трех. Защита после одной дозы, возможно, больше зависит от ответа B-клеток памяти при повторном контакте с антигеном. Однако данных о B-клеточном ответе после одной дозы вакцины нет, равно как и достаточных исследований локальных анамнестических ответов при повторном воздействии. Было бы большим достижением в вакцинологии, если бы одна доза вакцины против ВПЧ доказала способность вызывать защитный B-клеточный память при повторном контакте с антигенами ВПЧ

1. Amanna I.J., Slifka M.K. Mechanisms that determine plasma cell lifespan and the duration of humoral immunity. Immunol. Rev, 2010, vol.236, no. 1, pp.125–138. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00912.x. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00912.x.

2. Amanna I.J., Carlson N.E., Slifka M.K. Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens. N. Engl. J. Med., 2021, vol. 357, no. 19, pp. 1903–1915. doi: 10.1056/NEJMoa066092.

3. Andrews S.F., Kaur K., Pauli N.T. High preexisting serological antibody levels correlate with diversification of the influenza vaccine response. J. Virol., 2022, vol.89, no. 6, pp. 3308–3317. doi: 10.1128/JVI.02871-14.

4. Banatvala J., Van Damme P., Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: The role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine, 2020, vol. 19, no. 7, pp. 877–885. doi: 10.1016/S0264-410X(00)00224-3.

5. Bovay A., Nassiri S., Maby–El Hajjami H. Minimal immune response to booster vaccination against Yellow Fever associated with pre-existing antibodies. Vaccine, 2020, vol. 38, no. 10, pp. 2172–2182. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.01.045.

6. Bournazos S., Gupta A., Ravetch J.V. The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement. Nat. Rev. Immunol, 2020, vol. 20, no. 10, pp. 633–643. doi: 10.1038/s41577-020-00410-0.

7. Buisman A.M., de Rond C.G.H., Öztürk K. Long-term presence of memory B-cells specific for different vaccine components. Vaccine, 2019, vol. 28, no. 1, pp. 179–186.

8. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.09.102.

9. Carter J.J., Koutsky L.A., Hughes J.P. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J. Infect. Dis, 2023, vol. 181, no. 6, pp. 1911–1919. doi: 10.1086/315498.

10. Cao Y., Gordic M., Kobold S. An optimized assay for the enumeration of antigen-specific memory B cells in different compartments of the human body. J. Immunol. Methods, 2020, vol. 358, no. 1-2, pp. 56–65. doi: 10.1016/j.jim.2010.03.009.

11. Cheng L., Wang Y., Du J. Human Papillomavirus Vaccines: An Updated Review. Vaccines, 2020, vol. 8, no. 3, p. 391. doi: 10.3390/vaccines8030391.

12. Crotty S., Felgner P., Davies H., Glidewell J., Villarreal L., Ahmed R. Cutting Edge: Long-Term B Cell Memory in Humans after Smallpox Vaccination. J. Immunol, 2023, vol. 171, no. 10, pp. 4969–4973.

13. doi: 10.4049/jimmunol.171.10.4969.

14. Dauner J.G., Pan Y., Hildesheim A. Characterization of the HPV-specific memory B cell and systemic antibody responses in women receiving an unadjuvanted HPV16 L1 VLP vaccine. Vaccine, 2020, vol. 28, no. 33, pp. 5407–5413. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.06.018.

15. Davis C.W., Jackson K.J.L., McCausland M.M., Darce J., Chang C., Linderman S.L., Chennareddy C., Gerkin R., Brown S.J., Wrammert J., et al. Influenza vaccine–induced human bone marrow plasma cells decline within a year after vaccination. Science, 2020, vol. 370, no. 6513, pp. 237–241.

16. doi: 10.1126/science.aaz8432.

17. Dentico P., Crovari P., Lai P.L., Ponzio F., Safary A., Pellegrino A., Meurice F., Di Pasquale A., Tornieporth N., Volpe A., et al. Anamnestic response to administration of purified non-adsorbed hepatitis B surface antigen in healthy responders to hepatitis B vaccine with long-term non-protective antibody titres. Vaccine, 2020, vol. 20, no. 32, pp. 3725–3730.

18. doi: 10.1016/S0264-410X(02)00356-0.

19. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin. Cancer Biol., 2020, vol. 9, no. 6, pp. 423–430.

20. doi: 10.1006/scbi.1999.0146.

21. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J., Chatterjee A., Edwards R.P., Zepp F., Carletti I., Dessy F.J., Trofa A.F., Schuind A., et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years. Hum. Vaccines, 2019, vol. 5, no. 10, pp. 705–719.

22. doi: 10.4161/hv.5.10.9518.

23. Einstein M.H., Levin M.J., Chatterjee A., Chakhtoura N., Takacs P., Catteau G., Dessy F.J., Moris P., Lin L., Struyf F., et al. Comparative humoral and cellular immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18–45 years: Follow-up through Month 48 in a Phase III randomized study. Hum. Vaccines Immunother, 2019, vol. 10, no. 12, pp. 3455–3465.

24. doi: 10.4161/hv.36117.

25. Farber D.L. Tissues, not blood, are where immune cells function. Nature, 2021, vol. 593, no. 7860, pp. 506–509.

26. doi: 10.1038/d41586-021-01396-y.

27. Galsson S.E., Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A., Andrade R.P., Malm C., Iversen O.E., Høye J., Steinwall M., Riis-Johannessen G., et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine, 2017, vol. 25, no. 26, pp. 4931–4939. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.03.049.

28. Guevara A., Cabello R., Woelber L., Moreira E.D., Joura E., Reich O., Shields C., Ellison M.C., Joshi A., Luxembourg A. Antibody persistence and evidence of immune memory at 5years following administration of the 9-valent HPV vaccine. Vaccine, 2017, vol. 35, no. 37, pp. 5050–5057. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.07.017.

29. Giannini S.L., Hanon E., Moris P., Van Mechelen M., Morel S., Dessy F., Fourneau M.A., Colau B., Suzich J., Losonksy G., et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine, 2021, vol. 24, no. 33-34, pp. 5937–5949. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.06.005.

30. Haderxhanaj L.T., Leichliter J.S., Aral S.O., Chesson H.W. Sex in a lifetime: Sexual behaviors in the United States by lifetime number of sex partners, 2006–2010. Sex. Transm. Dis, 2015, vol. 41, no. 6, pp. 345–352. doi: 10.1097/OLQ.0000000000000132.

31. Hammarlund E., Thomas A., Amanna I.J., Holden L.A., Slayden O.D., Park B., Gao L., Slifka M.K. Plasma cell survival in the absence of B cell memory. Nat. Commun, 2017, vol. 8, no. 1, p. 1781. doi: 10.1038/s41467-017-01901-w.

32. Harro C.D., Pang Y.Y., Roden R.B., Hildesheim A., Wang Z., Reynolds M.J., Mast T.C., Robinson R., Murphy B.R., Karron R.A., et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J. Natl. Cancer Inst, 2021, vol. 93, no. 4, pp. 284–292. doi: 10.1093/jnci/93.4.284.

33. Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers—A brief historical account. Virology,2020, vol. 384, no. 2, pp. 260–265.

34. doi: 10.1016/j.virol.2008.11.046.

35. Harper D.M., DeMars L.R. HPV vaccines–A review of the first decade. Gynecol. Oncol, 2017, vol. 146, no. 1, pp. 196–204.

36. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.04.004.

37. Herrero R., Hildesheim A., Rodríguez A.C., Wacholder S., Bratti C., Solomon D., González P., Porras C., Jiménez S., Guillen D., et al. Rationale and design of a community-based double-blind randomized clinical trial of an HPV 16 and 18 vaccine in Guanacaste, Costa Rica. Vaccine,2021, vol. 26, no. 37, pp. 4795–4808.

38. doi: 10.1016/j.vaccine.2008.07.002.

39. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., Bouchard C., Mao C., Mehlsen J., Moreira E.D., Jr., Ngan Y., Petersen L.K., Lazcano-Ponce E., et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J. Med, 2015, vol. 372, no. 8, pp. 711–723.

40. doi: 10.1056/NEJMoa1405044.

41. Joura E.A., Giuliano A.R., Iversen O.E., Bouchard C., Mao C., Mehlsen J., Moreira E.D., Jr., Ngan Y., Petersen L.K., Lazcano-Ponce E., et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N. Engl. J. Med, 2015, vol. 372, no. 8, pp. 711–723.

42. doi: 10.1056/NEJMoa1405044.

43. Kjaer S.K., Nygård M., Sundström K., Munk C., Berger S., Dzabic M., Fridrich K.E., Waldstrøm M., Sørbye S.W., Bautista O., et al. Long-term effectiveness of the nine-valent human papillomavirus vaccine in Scandinavian women: Interim analysis after 8 years of follow-up. Hum. Vaccines Immunother, 2021, vol. 17, no. 4, pp. 943–949. doi: 10.1080/21645515.2020.1839292.

44. Koff R.S. Immunogenicity of hepatitis B vaccines: Implications of immune memory. Vaccine, 2021, vol. 20, no. 31-32, pp. 3695–3701.

45. doi: 10.1016/S0264-410X(02)00405-X.

46. Leyendeckers H., Odendahl M., Löhndorf A., Irsch J., Spangfort M., Miltenyi S., Hunzelmann N., Assenmacher M., Radbruch A., Schmitz J. Correlation analysis between frequencies of circulating antigen-specific IgG-bearing memory B cells and serum titers of antigen-specific IgG. Eur. J. Immunol, 2015, vol. 29, no. 4, pp. 1406–1417. doi: 10.1002/(SICI)1521-4141(199904)29:04<1406

47. Manz R.A., Löhning M., Cassese G., Thiel A., Radbruch A. Survival of long-lived plasma cells is independent of antigen. Int. Immunol, 2020, vol. 10, no. 11, pp. 1703–1711. doi: 10.1093/intimm/10.11.1703.

48. Mankarious S., Lee M., Fischer S., Pyun K.H., Ochs H.D., Oxelius V.A., Wedgwood R.J. The half-lives of IgG subclasses and specific antibodies in patients with primary immunodeficiency who are receiving intravenously administered immunoglobulin. J. Lab. Clin. Med, 2018, vol. 112, no. 5, pp. 634–640. PMID: 3183495

49. Mayr L.M., Su B., Moog C. Non-Neutralizing Antibodies Directed against HIV and Their Functions. Front. Immunol, 2017, vol. 8, p. 1590. doi: 10.3389/fimmu.2017.01590.

50. Moscicki A.B., Wheeler C.M., Romanowski B., Hedrick J., Gall S., Ferris D., Poncelet S., Zahaf T., Moris P., Geeraerts B., et al. Immune responses elicited by a fourth dose of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in previously vaccinated adult women. Vaccine, 2022, vol. 31, no. 1, pp. 234–241.

51. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.09.037.

52. Nesin L., Schiepers A., Ersching J., Barbulescu A., Cavazzoni C.B., Angelini A., Okada T., Kurosaki T., Victora G.D. Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting. Cell, 2020, vol. 180, no. 1, pp. 92–106. doi: 10.1016/j.cell.2019.11.032.

53. Nicoli F., Mantelli B., Gallerani E., Telatin V., Bonazzi I., Marconi P., Gavioli R., Gabrielli L., Lazzarotto T., Barzon L., et al. HPV-Specific Systemic Antibody Responses and Memory B Cells are Independently Maintained up to 6 Years and in a Vaccine-Specific Manner Following Immunization with Cervarix and Gardasil in Adolescent and Young Adult Women in Vaccination Programs in Italy. Vaccines, 2020, vol. 8, no. 1, p. 26. doi: 10.3390/vaccines8010026.

54. Nygаrd M., Saah A., Munk C., Tryggvadottir L., Enerly E., Hortlund M., Sigurdardottir L.G., Vuocolo S., Kjaer S.K., Dillner J. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin. Vaccine Immunol, 2015, vol. 22, no. 8, pp. 943–948. doi: 10.1128/CVI.00133-15.

55. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X., Naud P., Salmerón J., Wheeler C.M., Chow S.N., Apter D.L., Kitchener H.C., Castellsague X., et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: An interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2017, vol. 369, no. 9580, pp. 2161–2170. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60946-5.

56. Pollard A.J., Bijker E.M. A guide to vaccinology: From basic principles to new developments. Nat. Rev. Immunol, 2021, vol. 21, no. 2, pp. 83–100. doi: 10.1038/s41577-020-00479-7.

57. Safaeian M., Porras C., Schiffman M., Rodriguez A.C., Wacholder S., Gonzalez P., Quint W., van Doorn L.-J., Sherman M.E., Xhenseval V., et al. Epidemiological study of anti-HPV16/18 seropositivity and subsequent risk of HPV16 and -18 infections. J. Natl. Cancer Inst, 2020, vol. 102, no. 21, pp. 1653–1662.

58. doi: 10.1093/jnci/djq384.

59. Sankaranarayanan R., Prabhu P.R., Pawlita M., Gheit T., Bhatla N., Muwonge R., Nene B.M., Esmy P.O., Joshi S., Poli U.R., et al. Immunogenicity and HPV infection after one, two, and three doses of quadrivalent HPV vaccine in girls in India: A multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol, 2022, vol. 17, no. 1, pp. 67–77. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00414-3.

60. Sang R., Murillo F.M., Delannoy M.J., Blosser R.L., Yutzy W.H., Uematsu S., Takeda K., Akira S., Viscidi R.P., Roden R.B.S. B Lymphocyte Activation by Human Papillomavirus-Like Particles Directly Induces Ig Class Switch Recombination via TLR4-MyD88. J. Immunol. 2005;174:7912–7919. doi: 10.4049/jimmunol.174.12.7912Schiller J.T., Day P.M., Kines R.C. Current understanding of the mechanism of HPV infection. Gynecol. Oncol, 2020, vol. 118, no. 1, pp. S12–S17. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.04.004.

61. Scherer E.M., Smith R.A., Carter J.J., Wipf G.C., Gallego D.F., Stern M., Wald A., Galloway D.A. Analysis of Memory B-Cell Responses Reveals Suboptimal Dosing Schedule of a Licensed Vaccine. J. Infect. Dis, 2018, vol. 217, no. 4, pp. 572–580. doi: 10.1093/infdis/jix566.

62. Siegrist C.-A. 2-Vaccine Immunology. In: Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A., Edwards K.M., editors. Plotkin’s Vaccines. 7th ed. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands, 2018. pp. 16–34 Doi:10.1016/B978-0-323-35761-6.00002-X

63. Smolen K.K., Gelinas L., Franzen L., Dobson S., Dawar M., Ogilvie G., Krajden M., Fortuno E.S., Kollmann T.R. Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses to HPV vaccination. Vaccine, 2022, vol. 30, no. 24, pp. 3572–3579. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.03.051.

64. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N. Engl. J. Med, 2017, vol. 356, no. 19, pp. 1915–1927. doi: 10.1056/NEJMoa061741.

65. Tong Y., Ermel A., Tu W., Shew M., Brown D.R. Association of HPV types 6, 11, 16, and 18 DNA detection and serological response in unvaccinated adolescent women. J. Med. Virol, 2023, vol. 85, no. 10, pp. 1786–1793. doi: 10.1002/jmv.23664.

66. Tyler D.S., Lyerly H.K., Weinhold K.J. Minireview Anti-HIV-1 ADCC. AIDS Res. Hum. Retrovir, 2019, vol. 5, no. 6, pp. 557–563. doi: 10.1089/aid.1989.5.557.

67. Vesin L., Schiepers A., Ersching J., Barbulescu A., Cavazzoni C.B., Angelini A., Okada T., Kurosaki T., Victora G.D. Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting. Cell, 2020, vol. 180, no. 1, pp. 92–106. doi: 10.1016/j.cell.2019.11.032.

68. Villa L.L., Ault K.A., Giuliano A.R., Costa R.L.R., Petta C.A., Andrade R.P., Brown D.R., Ferenczy A., Harper D.M., Koutsky L.A., et al. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18. Vaccine, 2021, vol. 24, no. 33-34, pp. 5571–5583. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.04.068.

69. Ward S.M., Phalora P., Bradshaw D., Leyendeckers H., Klenerman P. Direct Ex Vivo Evaluation of Long-Lived Protective Antiviral Memory B Cell Responses against Hepatitis B Virus. J. Infect. Dis, 2020, vol. 198, no. 6, pp. 813–817.

70. doi: 10.1086/591094.

71. World Health Organization. Global Strategy to Accelerate the Elimination of Cervical Cancer as a Public Health Problem. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2020.

72. WHO Human papillomavirus vaccines. Wkly. Epidemiol. Rec , 2020, vol. 92, no. 19, pp. 241–268.